TACEの骨代謝・造血系における機能解析

• 研究課題/領域番号: 21390424
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 堀内 圭輔 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (30327564)
• 研究分担者: 戸山 芳昭 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40129549)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2011年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2010年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2009年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 骨 / 軟骨代謝学 / TACE/ADAM10 / 骨代謝 / 血液幹細胞 / TACE

研究概要

本研究では膜型のタンパク質分解酵素であるTACEの機能を多岐にわったて解析し,TACEを不活化することにより,骨形成や造血に異常をきたすこと,またTACEが破骨細胞前駆細胞に発現する受容体を切断することにより破骨細胞分化に間接的に関わっていることを明らかにした.また,TACEの類縁遺伝子であるADAM10の遺伝子改変マウスも作成し,ADAM10が生体において顆粒球の産生を負に制御する因子であることを明らかにした.

研究成果

• [雑誌論文] Brief report: requirement ofTACE/ADAM17 for hair follicle bulgeniche establishment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagao, K., T. Kobayashi, M. Ohyama, H.Akiyama, K. Horiuchi, and M. Amagai
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 30 ページ: 1781-1785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress-induced production ofchemokines by hair follicles regulates thetrafficking of dendritic cells in skin (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagao, K., T. Kobayashi, K. Moro, M.Ohyama, T. Adachi, D. Y. Kitashima, S.Ueha, K. Horiuchi, H. Tanizaki, K.Kabashima, A. Kubo, Y. H. Cho, B. E.Clausen, K. Matsushima, M. Suematsu,G. C. Furtado, S. A. Lira, J. M. Farber,M. C. Udey, and M. Amagai.
  • 雑誌名: NatImmunol 巻: 13 ページ: 744-752
  • 査読あり
• [雑誌論文] EpidermalADAM17 maintains the skin barrier byregulating EGFR ligand-dependentterminal keratinocyte differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Franzke, C. W., C. Cobzaru, A.Triantafyllopoulou, S. Loffek, K.Horiuchi, D. W. Threadgill, T. Kurz, N.van Rooijen, L. Bruckner-Tuderman,and C. P. Blobel.
  • 雑誌名: JExp Med 巻: 209 ページ: 1105-1119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lungendothelial ADAM17 regulates the acuteinflammatory response tolipopolysaccharide. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dreymueller, D., C. Martin, T. Kogel, J.Pruessmeyer, F. M. Hess, K. Horiuchi, S.Uhlig, and A. Ludwig.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 4 ページ: 412-423
  • 査読あり
• [雑誌論文] TACE (ADAM17)inhibits Schwann cell myelination (2012)
  • 著者名/発表者名: La Marca, R., F. Cerri, K. Horiuchi, A.Bachi, M. L. Feltri, L. Wrabetz, C. P.Blobel, A. Quattrini, J. L. Salzer, and C.Taveggia.
  • 雑誌名: NatNeurosci 巻: 14 ページ: 857-865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual functions ofcell-autonomous and non-cell-autonomous ADAM10 activityin granulopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoda, M., T. Kimura, T. Tohmonda, S.Uchikawa, T. Koba, J. Takito, H.Morioka, M. Matsumoto, D. C. Link, K.Chiba, Y. Okada, Y. Toyama, and K.Horiuchi.
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6939-6942
  • 査読あり
• [雑誌論文] The IRE1alpha-XBP1pathway is essential for osteoblastdifferentiation through promotingtranscription of Osterix. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohmonda, T., Y. Miyauchi, R. Ghosh,M. Yoda, S. Uchikawa, J. Takito, H.Morioka, M. Nakamura, T. Iwawaki, K.Chiba, Y. Toyama, F. Urano, and K.Horiuchi.
  • 雑誌名: EMBO Rep 巻: 12 ページ: 451-457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation ofTNFR1 ectodomain shedding bymitochondrial Ca2+ determines theseverity of inflammation in mouse lungmicrovessels. (2011)
  • 著者名/発表者名: Rowlands, D. J., M. N. Islam, S. R. Das,A. Huertas, S. K. Quadri, K. Horiuchi, N.Inamdar, M. T. Emin, J. Lindert, V. S.Ten, S. Bhattacharya, and J.Bhattacharya
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 1986-1999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Necrosis Factor-alphaConverting Enzyme InactivationAmeliorates High-Fat Diet-InducedInsulin Resistance and Altered EnergyHomeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, H., T. Anzai, K. Horiuchi, K.Morimoto, A. Anzai, T. Nagai, Y. Sugano,Y. Maekawa, H. Itoh, T. Yoshikawa, Y.Okada, S. Ogawa, and K. Fukuda
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 2482-2490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumornecrosis factor-alpha converting enzymeis a key mediator of abdominal aorticaneurysm development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, H., T. Anzai, K. Horiuchi, T.Kohno, T. Nagai, A. Anzai, T. Takahashi,A. Sasaki, M. Shimoda, Y. Maekawa, H.Shimizu, T. Yoshikawa, Y. Okada, R.Yozu, and K. Fukuda.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 218 ページ: 470-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profilingof mouse growth plate cartilage by lasermicrodissection and microarray analysis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Isshiki, H., K. Sato, K. Horiuchi, S.Tsutsumi, M. Kano, H. Ikegami, H. Abe,A. Umezawa, H. Aburatani, and Y.Toyama.
  • 雑誌名: J Orthop Sci 巻: 16 ページ: 670-672
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukocyte ADAM17 RegulatesAcute Pulmonary Inflammation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arndt, P. G., B. Strahan, Y. Wang, C.Long, K. Horiuchi, and B. Walcheck
  • 雑誌名: PLoSOne 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual functions of cell-autonomous and non-cell-autonomous ADAM10 activity in granulopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoda, M., et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6939-6942
  • 査読あり
• [雑誌論文] The IRE1alpha-XBP1 pathway is essential for osteoblast differentiation through promoting transcription of Osterix. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohmonda, T, et al.
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectodomain shedding ofEGFR ligands and TNFR1 dictateshepatocyte apoptosis during fulminanthepatitis in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murthy, A., V. Defamie, D. S. Smookler,M. A. Di Grappa, K. Horiuchi, M.Federici, M. Sibilia, C. P. Blobel, and R.Khokha.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 2731-2744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invivo role of leukocyte ADAM17 in theinflammatory and host responses duringE. coli-mediated peritonitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Long, C., Y. Wang, A. H. Herrera, K.Horiuchi, and B. Walcheck.
  • 雑誌名: J LeukocBiol 巻: 87 ページ: 1097-1101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor Activator of NF-{kappa}B(RANK) Ligand Induces EctodomainShedding of RANK in Murine RAW264.7Macrophages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hakozaki, A., M. Yoda, T. Tohmonda, M.Furukawa, T. Hikata, S. Uchikawa, H.Takaishi, M. Matsumoto, K. Chiba, K.Horiuchi, and Y. Toyama
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 184 ページ: 2442-2448
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAM17 deletion in thymic epithelialcells alters aire expression withoutaffecting T cell developmentalprogression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gravano, D. M., B. T. McLelland, K.Horiuchi, and J. O. Manilay.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor Activator of NF-_KB Ligand Induces Ectodomain Shedding of Receptor Activator of NF-_KB in Murine RAW264.7 Macrophages (2010)
  • 著者名/発表者名: Hakozaki, A., et al.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 184 ページ: 2442-2448
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMs 10 and 17represent differentially regulatedcomponents of a general sheddingmachinery for membrane proteins suchas transforming growth factor alpha,L-selectin, and tumor necrosis factoralpha (2009)
  • 著者名/発表者名: Le Gall, S. M., P. Bobe, K. Reiss, K.Horiuchi, X. D. Niu, D. Lundell, D. R.Gibb, D. Conrad, P. Saftig, and C. P.Blobel.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 20 ページ: 1785-1794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectodomain shedding ofFLT3 ligand is mediated by TNF-alphaconverting enzyme. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K., H. Morioka, H. Takaishi,H. Akiyama, C. P. Blobel, and Y.Toyama
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 182 ページ: 7408-7414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional inactivation of TACE by aSox9 promoter leads to osteoporosis andincreased granulopoiesis viadysregulation of IL-17 and G-CSF (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K., T. Kimura, T. Miyamoto, K.Miyamoto, H. Akiyama, H. Takaishi, H.Morioka, T. Nakamura, Y. Okada, C. P.Blobel, and Y. Toyama.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 182 ページ: 2093-2101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectodomain shedding of FLT3 ligand is mediated by TNF-alpha converting enzyme (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K., et al.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 182 ページ: 7408-7414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of TACE as a central component of ectodomain shedding in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K
  • 雑誌名: 核酸・酵素・蛋白 54 ページ: 1728-1734
  • NAID: 40016835261
• [学会発表] 軟骨細胞特異的にTACEを不活化したマウスは成長板の肥厚と長管骨の成長障害を生じる (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: ウィルあいち(名古屋)
  • 年月日: 2012-03-09
• [学会発表] 小胞体ストレス応答経路であるIRE1α-XBP1はBMPによる骨芽細胞分化に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 群馬県民会館(前橋)
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] IL-1受容体シグナルにおけるTNFα converting enzyme (TACE)の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内川伸一
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 群馬県民会館(前橋)
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] Regulation of myelination bysecretase: role of Adam17/TACE (2011)
  • 著者名/発表者名: La Marca, R., F. Cerri, K. Horiuchi,A. Bachi, M. Laura Fltri, L. Wrabetz,C. P. Blobel, J. L. Salzer, and C.Taveggia
  • 学会等名: Society of Neuroscience meeting
  • 発表場所: Washington USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] IL-1受容体シグナルにおけるTNFα converting enzyme (TACE) の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内川伸一, 依田昌樹, 千葉一裕, 堀内圭輔, and 戸山芳昭
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2011-10-27
• [学会発表] 小胞体ストレス応答経路であるIRE1α-XBP1はBMPによる骨芽細胞分化に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔, 東門田誠一, 森岡秀夫,戸山芳昭, and 千葉一裕
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2011-10-27
• [学会発表] 小胞体ストレス応答機構Xbp1α-XBP1経路は,骨芽細胞分化過程において活性化されOsterixの転写を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一, 戸山芳昭, and 堀内圭輔
  • 学会等名: 第12回運動器学研究会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] 小胞体ストレス応答機構Xbp1α-XBP1経路は,骨芽細胞分化過程において活性化されOsterixの転写を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一
  • 学会等名: 第12回運動器学研究会
  • 発表場所: 土佐ロイヤルホテル(高知)
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] 小胞体ストレス応答機構Xbp1α-XBP1経路は,骨芽細胞分化過程において活性化されOsterixの転写を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2011-07-28
• [学会発表] IL-1受容体シグナリングにおけるTNF-α converting enzyme (TACE)の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内川伸一
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2011-07-28
• [学会発表] IL-1受容体シグナリングにおけるTNF-α converting enzyme (TACE) の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内川伸一, 依田昌樹, 千葉一裕, 堀内圭輔, and 戸山芳昭
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-20
• [学会発表] 小胞体ストレス応答機構Xbp1α-XBP1経路は,骨芽細胞分化過程において活性化されOsterixの転写を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一, 宮内芳輝, 千葉一裕,戸山芳昭, and 堀内圭輔
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-20
• [学会発表] Conditionalinactivation of TACE inchondroblasts results in shorterlong bones and defective fracturehealing. (2011)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K., K. Saito, T. Kimura, K. Sato, Y. Okada, and Y. Toyama
  • 学会等名: Gordon ResearchConference (Regulated Proteolysisof Cell Surface Proteins)
  • 発表場所: Davidson,NC USA
  • 年月日: 2011-07-14
• [学会発表] Conditional inactivation of TACE in chondroblasts results in shorter long bones and defective fracture healing (2011)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Horiuchi
  • 学会等名: Gordon Research Conference (Regulated Proteolysis of Cell Surface Proteins)
  • 発表場所: Davidson, NC, USA
  • 年月日: 2011-07-12
• [学会発表] 2型コラーゲンプロモーターによりTACEを不活化したマウスは骨の成長障害を来たす (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔, 斉藤憲太, 木村徳宏, 佐藤和毅, 秋山治彦, 岡田保典, 千葉一裕, and 戸山芳昭
  • 学会等名: 第43回日本結合組織学会学術集会,第58回マトリックス研究会大会 合同学術集会
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] 2型コラーゲンプロモーターによりTACEを不活化したマウスは骨の成長障害を来たす (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 43回日本結合組織学会学術集会,第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
  • 発表場所: 大分ビーコンプラザ(大分)
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] Studies from TACE Mutant Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K
  • 学会等名: Biochemistry and Molecular Biology 2010
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] Studiesfrom TACE mutant mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K.
  • 学会等名: The 33rdAnnual Meeting of the MolecularBiology Society of Japan
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 軟骨細胞分化および骨折治療過程におけるTNF α converting enzyme (TACE)の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斎藤憲太
  • 学会等名: 25回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-14
• [学会発表] 軟骨細胞分化および骨折治療過程におけるTNFαconverting enzyme(TACE)の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斎藤憲太, 堀内圭輔, 木村徳宏, 佐藤和毅, 千葉一裕, 秋山治彦, and 戸山芳昭
  • 学会等名: 第25回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] 2型コラーゲンプロモーターによりTACEを不活化したマウスは骨の成長障害を来たす (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔, 斉藤憲太, 木村徳宏, 佐藤和毅, 秋山治彦, 岡田保典, 千葉一裕, and 戸山芳昭
  • 学会等名: 第11回運動器学研究会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] 2型コラーゲンプロモーターによりTACEを不活化したマウスは骨の成長障害を来たす (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔, 斎藤憲太, 高石官成, 秋山治彦, 佐藤和毅, 中村孝志, 千葉一裕, and 戸山芳昭
  • 学会等名: 第83回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] 軟骨細胞分化におよび骨折治癒過程におけるTNF α converting enzyme (TACE)の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斎藤憲太
  • 学会等名: 第23回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-04-03
• [学会発表] 軟骨細胞分化におよび骨折治癒過程におけるTNFaconverting enzyme (TACE)の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斎藤憲太, 堀内圭輔, 木村徳宏, 佐藤和毅, 千葉一裕, 秋山治彦, and 戸山芳昭.
  • 学会等名: 第23回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-04-02
• [学会発表] Inhibitory effect of HGF on BMP-2 induced osteoblast differentiationin vitro. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki, T., Y. Niki, T. Miyamoto,K. Horiuchi, M. Matsumoto, M. Aizawa,and Y. Toyama
  • 学会等名: 56th Annual Meeting ofthe Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana USA
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] TACEはFlt3リガンドを可溶化する主要な酵素である (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 第24回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] Conditional inactivation of TACE bya Sox9 promoter leads toosteoporosis and increasedgranulopoiesis via dysregulation ofIL-17 and G-CSF. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K.
  • 学会等名: MMP GordonResearch Conference.
  • 発表場所: les diablerets,Switzerland
  • 年月日: 2009-09-02
• [学会発表] Conditional inactivation of TACE by a Sox9 promoter leads to osteoporo sis and increased granulopoiesis via dysregulation of IL-17 and G-CSF (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: Gordon Research Conference(MMP)
  • 発表場所: Les Diablerets, Switzerland
  • 年月日: 2009-09-02
• [学会発表] 2型コラーゲンプロモーターによりTACEを不活化したマウスは骨の成長障害を来たす (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔, 高石官成, 秋山治彦, 中村考志, and 戸山芳昭
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-07-24
• [学会発表] 2型コラーゲンプロモーターによりTACEを不活化したマウスは骨の成長障害を来たす (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-07-24
• [学会発表] Studiesfrom TACE muntant mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: JointConference of 8th Pan-PacificConnective Tissue SocietiesSymposium (PPCTSS), 41st AnnualMeeting of the Japanese Society ofConnective Tissue Research (JSCTR),and 56th Annual Meeting of the JapanMatrix Club (JMC)
  • 発表場所: 横須賀
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] Studies from TACE muntant mice (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: Joint Conference of 8th Pan-Pacific Connective Tissue Societies Symposium, 41st Annual Meeting of the Japanese Society of Connective Tissue Research, and 56th Annual Meeting of the Japan Matrix Club
  • 発表場所: 横須賀
  • 年月日: 2009-06-05
• [図書] Emerging rolesof TACE as a central component ofectodomain shedding in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K
  • 出版者: Tanpakushitsu Kakusan Koso
• [備考]
  • URL: http://www.keio-ortho.jp/orthopaedic/group05_03.html