癌幹細胞をターゲットにした新規卵巣癌治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 21390454
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 片渕 秀隆 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (90224451)
• 研究分担者: 田代 浩徳 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70304996) ; 本原 剛志 熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (10457591) ; 大竹 秀幸 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (60336237)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2011年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2010年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2009年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 上皮性卵巣癌 / 癌幹細胞 / 卵巣表層上皮 / 卵巣癌治療 / 卵巣癌モデル

研究概要

様々な腫瘍組織において自己複製能を有する癌幹細胞とそこから分化した癌細胞からなる階層性の存在が近年明らかにされ、その起源は正常組織内の組織幹細胞あるいは前駆細胞であるという見解が示されている。上皮細胞接着分子(Epithelial cell adhesion molecule : EpCAM)は細胞接着に関与するI型膜タンパクであり、胚性幹細胞や他の正常組織における組織幹細胞との関連性が指摘されている。また、様々な固形癌における癌幹細胞マーカーとしての報告があり、上皮性卵巣癌(卵巣癌)においても予後不良因子として重要である。われわれはこれまでの研究で、マウス卵巣における組織幹細胞の候補マーカーの同定を試みるとともに、同細胞集団に対して遺伝子操作による発癌誘導を行うことで癌幹細胞を頂点とした階層性を有する実験モデルを樹立することに成功した。
今回、樹立した卵巣癌幹細胞マウスモデルは、癌化の標的細胞ならびに発癌に関わる分子イベントの解析を可能にし、組織幹細胞ならびに癌幹細胞の包括的な理解、さらには創薬のための実験モデルとしても有用である。将来的には、卵巣癌幹細胞に関与する分子シグナルを標的とした卵巣癌治療への展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Transient depletion of p53 followed by transduction of c-Myc and K-Ras converts ovarian stem-like cells into tumor-initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Motohara, S. Masuko, T. Ishimoto, T. Yae, N. Onishi, T. Muraguchi, A. Hirao, Y. Matsuzaki, H. Tashiro, H. Katabuchi, H. Saya, O Nagano
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 1597-1696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutual contribution of Pten and estrogen to endometrial carcinogenesis in a PtenloxP/loxP mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: F. Saito, H. Tashiro, Y. To, H. Ohtake, T. Ohba, A. Suzuki, H. Katabuchi
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 21 ページ: 1343-1349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short RNA duplexes elicit RIG-I-mediated apoptosis in a cell type-an. d length-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: O. Ishibashi, MM. Ali, SS. Luo, T. Ohba, H. Katabuchi, T. Takeshita, T. Takizawa
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 4(198) ページ: 74-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD44 variant regulates redox status in cancer cells by stabilizing the xCT subunit of system xc(-) and thereby promotes tumor growth (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Ishimoto, O. Nagano, T. Yae, M. Tamada, T. Motohara, H. Oshima, M. Oshima, T. Ikeda, R. Asaba, H. Yagi, T. Masuko, T. Shimizu, T. Ishikawa, K. Kai, E. Takahashi, Y. Imamura, Y. Baba, M. Ohmura, M. Suematsu, H. Baba, H. Saya
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 19 ページ: 387-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient depletion of p53 followed by transduction of c-Myc and K-Ras converts ovarian stem-like cells into tumor-initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Motohara T, et al
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 1597-1606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short RNA duplexes elicit RIG-1-mediated apoptosis in a cell type- and length-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi O, et al
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 4 ページ: 74-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of M2-polarized macrophages in the ascites from advanced epithelial ovarian carcinoma in tumor progression via Stat3 activation (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Takaishi, Y. Komohara, H. Tashiro, H. Ohtake, T. Nakagawa, H. Katabuchi, M. Takeya
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 2128-2136
  • NAID: 10027832147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes in human ovarian surface epithelium and epithelial ovarian carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Motohara, H. Tashiro, Y. Taura, T. Ohba, H. Katabuchi
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 43 ページ: 197-203
  • NAID: 10027752277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term oncological outcomes of ovarian serous carcinomas with psammoma bodies : A novel insight into the molecular pathogenesis of ovarian epithelial carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Motohara, H. Tashiro, Y. Miyahara, I. Sakaguchi, H. Ohtake, H. Katabuchi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 1550-1556
  • NAID: 10026594146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profile for predicting survival in advanced-stage serous ovarian cancer across two independent datasets (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Yoshihara, A. Tajima, T. Yahata, S. Kodama, H. Fujiwara, M. Suzuki, Y. Inishi, M. Hatae, K. Sueyoshi, H. Fujiwara, Y. Kubo, K. Kotera, H. Tashiro, H. Katabuchi, I. Inoue, K. Tanaka
  • 雑誌名: PLoS ONE ページ: 9615-9615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profile for prediciting survival in advanced-stage serous ovarian cancer across two independent datasets. (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Yoshihara, A.Tajima, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5 ページ: 9615-9615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term oncological outcomes of ovarian serous carcinomas with psammoma bodies : a novel insight to the molecular pathogenesis of ovarian epithelial carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Motohara, H.Tashiro, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 1550-1556
  • 査読あり
• [雑誌論文] The immunohistochemical analysis of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase-isozymes in human ovarian surface epithelium and epithelial ovarian carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Motohara, H.Tashiro, et al.
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 43 ページ: 193-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term oncological outcomes of ovarian serous carcinomas with psammoma bodies : A novel insight into the molecular pathogenesis of ovarian epithelial carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Motohara T., et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 1(Epub(電子書籍))
  • NAID: 10026594146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic transformation of human ovarian surface epithelial cells with defined cellular oncogenes (2009)
  • 著者名/発表者名: R. Sasaki, M. Narisawa-Saito, T. Yugawa1, M. Fujita, H. Tashiro, H. Katabuchi, T. Kiyono
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 30 ページ: 423-431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of M2 macrophages and colony-stimulating factor 1 expression in serous and mucinous ovarian epithelial tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawamura K., et al.
  • 雑誌名: Pathology International 59 ページ: 300-305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profile for predicting survival in advanced-stage serous ovarian cancer across two independent datasets (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara K., et al.
  • 雑誌名: ProS one 5
  • 査読あり
• [学会発表] Lecture : Molecular Carcinogenesis in Ovarian Cancer「Epithelial ovarian carcinogenesis : What we have learned from human ovarian surface epithelial cells?」 (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Katabuchi
  • 学会等名: The 12th Japan-Korea Joint Conference of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] Molecular Carcinogenesis in Ovarian Cancer Epithelial ovarian carcinogenesis : What we have learned from human ovarian surface epithelial cells? (2011)
  • 著者名/発表者名: Katabuchi H.
  • 学会等名: The 12th Japan-Korea Joint Conference of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: 大阪国際会議場Osaka, Japan(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] Long-term oncological outcomes of ovarian serous carcinomas with psammoma bodies (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Motohara, H. Tashiro, H. Ohtake, R. Honda, T. Ohba, H. Katabuchi
  • 学会等名: The 50th annual congress of Taiwan Association of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Kaohsiung
  • 年月日: 2011-03-12
• [学会発表] Long-term oncological outcomes of ovarian serous carcinomas with psammoma bodies. (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Motohara, H.Tashiro, et al.
  • 学会等名: The 50^<th> annual congress of Taiwan Association of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Kaohsiung, Taiwan
  • 年月日: 2011-03-12
• [学会発表] Identification of EpCAM as a marker for somatic stem-like cells and cancer stem cells in mouse models of ovarian tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Motohara, O. Nagano, H. Tashiro, H. Saya, H. Katabuchi
  • 学会等名: 1^<st> Asan Kumamoto-Joint Symposium on Gynecologic Cancer
  • 発表場所: Seoul、Korea
  • 年月日: 2011-02-19
• [学会発表] Lecture「Epithelial ovarian cancer toward the novel therapeutic strategy」 (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Katabuchi
  • 学会等名: Zhejiang University-Kumamoto University Life Science Symposium
  • 発表場所: Hangzhou, China
  • 年月日: 2010-12-13
• [学会発表] Lecture : Molecular Targeted Therapy of Ovarian Cancer「Putative precursor cells, risk factors, and molecular mechanisms of its carcinogenesis」 (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Katabuchi
  • 学会等名: Asian Society of Gynecologic Oncology 1st International Workshop on Gynecologic Oncology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-08-01
• [学会発表] Lecture「Pathophysiological dynamics of human ovarian surface epithelial cells in epithelial ovarian cancer」risk factors, and molecular mechanisms of its carcinogenesis」 (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Katabuchi
  • 学会等名: The 13th Japan-Korea Joint Meeting for Gynecological Pathology
  • 発表場所: Damyang, Korea
  • 年月日: 2009-09-19
• [学会発表] Pathophysiological dynamics of human ovarian surface epithelial cells in epithelial ovarian cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Katabuchi H.
  • 学会等名: The 13^<th> Japan-Korean Joint Meeting for Gynecological Pathology
  • 発表場所: Damyang, Korea
  • 年月日: 2009-09-19
• [学会発表] Special lecture「A new tool to investigate the tumorigenesis and therapeutic modalities of epithelial ovarian cancer」 (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Katabuchi
  • 学会等名: The Inaugural Symposium of Asan Cancer Center
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2009-04-01
• [学会発表] Oncologic transformation of human ovarian surface epithelial cells with defined cellular oncogenes (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R., et al.
  • 学会等名: AACR 100^<th> Annual Meeting 2009
  • 発表場所: Denver, USA