新たな神経可塑性の検討と可塑性を考慮した末梢神経修復成績向上への研究

• 研究課題/領域番号: 21390478
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 形成外科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 柴田 実 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50196432)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2011年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2010年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2009年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 神経交叉術 / 神経端側縫合 / 大脳イメージング / 神経可塑性 / 末梢神経 / 神経再生

研究概要

腕神経叢神経根引き抜き損傷に対し、対側C7神経根を切離しその近位端と移植神経を端端縫合して患側神経を再建する方法と、神経根を切離せずに神経根の外膜を部分的に開窓し、移植神経断端を端側縫合し、神経交叉することにより、患側神経を再建する方法がある。いずれの症例の知覚回復も求心性神経刺激が対側腕神経叢をバイパスして対側一次体制感覚野に伝導する可能性を示唆している。この仮説を立証するためにマウスに神経交叉術を施行し、大脳フラビン蛋白蛍光イメージを経頭蓋的にモニタリングし大脳皮質活動を観察した。交叉手術を行っていないマウスでは前肢に与えられた振動刺激は刺激側の対側一次体制感覚野に限局した活動性を示すが同側には殆ど活動性を示さない。神経交叉術後4週間後では患側前肢刺激で同側の体制感覚野に限局して反応が見られた。交叉術後8週間では両側体制感覚野に反応が見られた。これらの反応は移植神経を切離すると両側とも消失した。青色レーサー光を同側大脳皮質野に照射し、活動抑制をかけると同側と共に対側皮質野の活動も消失したが、このことは同側皮質反応が皮質から皮質を結ぶ経路によって反対側皮質に伝播していることを示すと考えられる。手術未施行のマウス同側皮質野の高頻度直接刺激と同側前肢刺激では両側体制感覚皮質野反応が急性現象としてみられた。中枢の可塑性に深く関与しているNMDAレセプターを脳皮質特異的にノックアウトしたヘテロのマウスを用いて、皮質からのシナプス形成をブロックし、同様の実験を行った。ノックアウトマウスではコントロール群に比べ、刺激と対側の反応強度は有意に減弱を認めた。
神経回路形成と再編成に関わるプロトカドヘリンαをノックアウトしたマウスに対し、経頭蓋的に電気刺激を左の体性感覚野に与えたところ、ノックアウトマウスでは対側の体性感覚野の応答は有意に減弱していた。このことから、プロトカドヘリンノックアウトマウスは左右半球間の脳梁連絡が弱いマウスといえる。このマウスを用いて同様の実験を行った。ノックアウトマウスではコントロール群に比べ、刺激と対側の反応強度は有意に減弱を認めた。
以上のことを総合すると半球間における経験依存的可塑性が神経交差移植後の回復に重要な役割を果たしていると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Restoration of contralateral representation in the mouse somatosensory cortex after crossing nerve transfer (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita H, Chen S, Komagata S, Hishida R, Iwasato T, Itohara S, Yagi T, Endo N, Shibata M, Shibuki K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(4)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Initial phase of neuropathic pain within a few hours after nerve injury in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Komagata S, Chen S, Suzuki A, Yamashita H, Hishida R, Maeda T, Shibata M, Shibuki K.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31(13) ページ: 4896-905
  • 査読あり
• [雑誌論文] Initial Phase of Neuropathic Pain within a Few Hours after Nerve Injury in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Komagata S, Shibata M, et al
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 31巻 ページ: 4896-905
  • 査読あり
• [学会発表] Crossing Nerve Transfer in the Upper Extremity Produces Bilateral Somatosensory Cortical Representation In Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, H, Komagata, S, Shanlin, C, Iwasato, T, Itohara, S, Yagi, T, Hishida, R, Endo, N, Shibata, M, Katsuei Shibuki
  • 学会等名: 57^<th> Annual Meeting for American Orthopedic Research Society
  • 発表場所: Long Beach, USA
• [学会発表] Crossing Nerve Transfer in the Upper Extremity Produces Bilateral So matosensory Cortical Representations in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下晴義, 柴田実, 他
  • 学会等名: 2011年アメリカ整形外科基礎学会
  • 発表場所: Long Beach,Ca.U.S.A
• [学会発表] Neural Plasticity Works after Nerve Crossing (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田実, 鈴木肇, 他
  • 学会等名: 第65回アメリカ手外科学会
  • 発表場所: Boston Ma.U.S.A.
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] 末梢神経交叉移植後の両側性対性感覚野応答 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下晴義, 柴田実, 他
  • 学会等名: 第53回日本手の外科学会学術集会
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2010-04-18
• [学会発表] 梢神経端側吻合部における軸索再生と神経周膜開窓の意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 親松宏, 甲賀大輔, 柴田実, 牛木辰男
  • 学会等名: 第115回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 岩手医科大学(盛岡市)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 末梢神経交差移植後の両側性体性感覚野応答Bilateral somatosensory cortical responces after peripheral nerve crossing (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下晴義、陳山林、柴田実、澁木克栄、遠藤直人
  • 学会等名: 第53回日本手外科学会学術集会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] Nerve crossing produces bilateral somatosensory cortical representation in mice(P3-c26) (2009)
  • 著者名/発表者名: Haruyoshi Yamashita, Seiji Komagata, Chen Shanlin, Takuji Iwasato, Shigeyoshi Itohara, Ryuichi Hashida, Naoto Endo, Minoru Shibata, Katsuei Shibuki
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] Nerve Crossing Produces bilateral Somatosensory Cortical Representa tion in Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下晴義, 柴田実, 渋木克栄, 他
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] Peripheral Nerve Crossing Produces bilateral Somatosensory Cortical Responses in Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下晴義, 柴田実, 渋木克栄, 他
  • 学会等名: 第36回国際生理学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2009-06-30
• [学会発表] PERIPHERAL NERVE CROSSING PRODUCES BILATERAL SOMATOSENSORY CORTICAL RESPONSES IN MICE (2009)
  • 著者名/発表者名: Haruyoshi Yamashita, Shanlin Chen, Seiji Komagata, Takuji Iwasato, Shigeyoshi Itohara, Ryuichi Hishida, Naoto Endo, Minoru Shibata, Katsuei Shibuki
  • 学会等名: The 36th congress of the International Union of Physiological
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [備考] 本研究の最新成果はRestoration of contralateral representation in the mouse somatosensory cortex after crossing nerve transferのタイトルでPLoS ONE (PONE-D-12-04016)に受理されたばかりである。