セロトニン欠乏モデルマウスを用いた脳内モノアミン調節機構とPTSD発症機序の解析

• 研究課題/領域番号: 21500305
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 一瀬 宏 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (90192492)
• 研究分担者: 徳岡 宏文 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 助教 (10452020)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2009年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 臨床神経科学 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 医療・福祉 / 蛋白質 / 生理学 / タンパク質

研究概要

申請者らが世界で初めて作製したジヒドロプテリジン還元酵素の遺伝子破壊マウスにおいて、セロトニン欠乏が起こりPTSD様症状を発症する機序について解析した。その結果、本マウスで生じている高フェニルアラニン血症が主な原因となり、高度の脳内セロトニンの欠乏が起きていること、低フェニルアラニン食により血中フェニルアラニン濃度を低下させると、脳内セロトニンも増加することを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] The role of tetrahydrobiopterin and catecholamines in the developmental regulation of tyrosine hydroxylase level in the brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Homma, D., Katoh, S., Tokuoka, H. & Ichinose, H.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: (in press) 号: 1 ページ: 70-81
  • DOI: 10.1111/jnc.12287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nr4a receptors are essential for thymic regulatory T cell development and immune homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekiya T, Kashiwagi I, Yoshida R, Fukaya T, et al.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 14 号: 3 ページ: 230-237
  • DOI: 10.1038/ni.2520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the dopaminergic system in a murine model of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee, N.-C., Shieh, Y.-D., Chien, Y.-H., Tzen, K.-Y., Yu, I.-S., Chen, P.-W., Hu, M.-H., Hu, M., Muramatsu, S., Ichinose, H., et al.
  • 雑誌名: Neurobiology of disease 巻: 52 ページ: 177-90
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2012.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of monoamine-synthesizing genes with the depression tendency and personality in chronic fatigue syndrome patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, S., Horiguchi, M., Yamaguti, K., Nakatomi, Y., Kuratsune, H., Ichinose, H., and Watanabe, Y.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 92 号: 3 ページ: 183-18
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.11.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] GTP cyclohydrolase 1 gene haplotypes as predictors of SSRI response in Japanese patients with major depressive disorder (2012)
  • 著者名/発表者名: Kishi, T., Ichinose, H., Yoshimura, R., Fukuo, Y., Kitajima, T., Inada, T., Kunugi, H., Kato, T., Yoshikawa, T., Ujike, H., et al.
  • 雑誌名: Journal of Affective Disorders 巻: 142 号: 1-3 ページ: 315-322
  • DOI: 10.1016/j.jad.2012.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nitric oxide-cyclic GMP pathway regulates FoxO and alters dopaminergic neuron survival in Drosophila (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanao, T., Sawada, T., Davies, S.-A., Ichinose, H., Hasegawa, K., Takahashi, R., Hattori, N., and Imai, Y
  • 雑誌名: PloS one 巻: 7 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recovery of neurogenic amines in phenylketonuria mice after liver-targeted gene therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagi, H., Sanechika, S., Ichinose, H., Sumi-Ichinose, C., Mizukami, H., Urabe, M., Ozawa, K., and Kume, A.
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 23 号: 1 ページ: 30-34
  • DOI: 10.1097/wnr.0b013e32834e3a87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recovery of neurogenic amines in phenylketonuria mice after liver-targeted gene therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagi et al.
  • 雑誌名: NeuroReport 巻: 23 ページ: 30-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compensatory regulation of dopamine after ablation of the tyrosine hydroxylase gene in the nigrostriatal projection (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokuoka, H., Muramatsu, S., Sumi- Ichinose, C., Sakane, H., Kojima, M., Aso, Y., Nomura, T., Metzger, D., and Ichinose, H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 号: 50 ページ: 43549-43558
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.284729
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear orphan receptor Nr4a2 induces Foxp3 and regulates differentiation of CD4+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekiya, T., et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 2 号: 1 ページ: 269-269
  • DOI: 10.1038/ncomms1272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biopterin levels in the cerebrospinal fluid of patients with PARK8 (I2020T) (2011)
  • 著者名/発表者名: Koshiba, S., Tokuoka, H., Yokoyama, T., Horiuchi, E., Ichinose, H., andHasegawa, K.
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 巻: 118 号: 6 ページ: 899-903
  • DOI: 10.1007/s00702-011-0587-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial biopterin deficiency disturbs postnatal development of the dopaminergic system in the brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma, D., Sumi-Ichinose, C., Tokuoka, H., Ikemoto, K., Nomura, T., Kondo, K., Katoh, S., and Ichinose, H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 号: 2 ページ: 1445-1452
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.159426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compensatory regulation of dopamine after ablation of the tyrosine hydroxylase gene in the nigrostriatal projection. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokuoka et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 ページ: 43549-43558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial biopterin deficiency disturbs postnatal development of the dopaminergic system in the brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 ページ: 1445-1452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced research on dopamine signaling to develop drugs for the treatment of mental disorders: regulation of dopaminergic neural transmission by tyrosine hydroxylase protein at nerve terminals (2010)
  • 著者名/発表者名: Sumi-Ichinose, C., Ichinose, H., Ikemoto, K., Nomura, T., and Kondo, K.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 巻: 114 ページ: 17-24
  • NAID: 10029889595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of dopaminergic neural transmission by tyrosine hydroxylase protein at nerve terminals. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sumi-Ichinose C, et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 114 ページ: 17-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of tyrosine hydroxylase (TH) gene transcription induced by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its selective inhibition through Ca2+ signals evoked via the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, et al.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1366 ページ: 18-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of phosphorylated tyrosine hydroxylase into insoluble protein aggregates by inhibition of an ubiquitin-proteasome system in PC12D cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahata I, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 巻: 116 ページ: 1571-1578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of TRK-820, a selective kappa opioid receptor agonist, on rat schizophrenia model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa S, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 606 ページ: 102-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nurr1 is required for maintenance of maturing and adult midbrain dopamine neurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kadkhodaei B, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 29 ページ: 15923-15932
  • 査読あり
• [学会発表] 家族性パーキンソン病PARK8患者の脳脊髄液中ビオプテリン代謝の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 一瀬宏他
  • 学会等名: 第9回神経科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-26
• [学会発表] モノアミン・ビオプテリン代謝改変マウスを用いたモノアミンニューロンの制御機構と発達変化の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 一瀬宏
  • 学会等名: 第64回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: 秋田市
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] Difference in biopterin metabolism between patients with PARK8 (I2020T) and those with sporadic Parkinson's disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ichinose et al.
  • 学会等名: Genomic Epidemiology of Parkinson's Disease (GEO-PD) 2011
  • 発表場所: Illinois, USA
  • 年月日: 2011-09-20
• [学会発表] Tetrahydrobiopterin: As a regulator of monoamine signals in the brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ichinose
  • 学会等名: The 6_th International Conference of Neurons and Brain Diseases
  • 発表場所: 富山市
  • 年月日: 2011-08-04
• [学会発表] ジヒドロプテリジン還元酵素ノックアウトマウスにおけるセロトニンニューロンの組織化学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原慶賢
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] 慢性疲労症候群患者と健常者におけるGTPcyclohydrolaseI遺伝子多型の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀口美恵子他
  • 学会等名: 第7回日本疲労学会総会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] ビオプテリンとドーパミン-線条体におけるドーパミンシグナルの調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 一瀬宏
  • 学会等名: 第25回大脳基底核研究会
  • 発表場所: 福島市
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] ビオプテリンとドーパミン-線条体におけるドーパミンシグナルの調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 一瀬宏
  • 学会等名: 第25回日本大脳基底核研究会
  • 発表場所: 福島県福島市
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] チロシン水酸化酵素(TH)タンパク質量変化によるドパミン生合成量の調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 一瀬宏
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2009-09-17
• [学会発表] ジヒドロプテリジン還元酵素ノックアウトマウスにおけるセロトニンニューロンの組織化学的解析
  • 著者名/発表者名: 原慶賢 他
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 広島市（安田女子大学）
• [学会発表] 慢性疲労症候群患者と健常者におけるGTP cyclohydrolase I遺伝子多型の解析
  • 著者名/発表者名: 堀口美恵子 他
  • 学会等名: 第7回日本疲労学会総会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市（名古屋大学）
• [学会発表] 家族性パーキンソン病PARK8患者の脳脊髄液中ビオプテリン代謝の解析
  • 著者名/発表者名: 一瀬宏
  • 学会等名: 第9回神経科学研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Tetrahydrobiopterin: As a regulator of monoamine signals in the brain.
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ichinose
  • 学会等名: The 6th International Conference of Neurons and Brain Diseases.
  • 発表場所: Toyama (Japan)
• [学会発表] Difference in biopterin metabolism between patients with PARK8 (I2020T) and those with sporadic Parkinson’s disease.
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ichinose et al.
  • 学会等名: Genomic Epidemiology of Parkinson’s Disease (GEO-PD) 2011
  • 発表場所: Illinois (USA)