新しいメタボリックシンドロームモデルマウスの病態解析とその分子機構

• 研究課題/領域番号: 21500386
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 石井 哲郎 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20111370)
• 研究分担者: 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 疾患モデル / sequestosome1 / レプチン / 肥満 / 視床下部 / 過食 / Seuestosome 1 / A170 / エストラジオール / 摂食 / 紫外線 / アポトーシス / sequestosome 1

研究概要

sequestosome1遺伝子を欠損したマウス個体は、加齢とともに肥満症を呈する。これまで、この遺伝子欠損による肥満形成は、脂肪細胞の分化促進が原因であるといわれているが、我々は肥満の原因は、過食であることを示す結果を得た。さらに、中枢特異的にsequestosome1を欠損するマウスを作製し、その病態を解析した。その結果、全身で遺伝子を欠損したマウスとほぼ同様の体重増加を示すことが明らかになった。我々は、食欲を調節する視床下部の神経細胞においてSQSTM1が、食欲を抑制するペプチドホルモンであるレプチンのシグナル伝達に関与していると推測している。さらに興味深い発見は、女性ホルモンであるエストラジオールがSQSTM1の欠損を補い摂食抑制効果を持つことである。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada K, 他13名
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: (Published on line)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel roles of peroxiredoxins in inflammation, cancer and innate immunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii, T., 他2名
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 50 ページ: 91-105
  • NAID: 130004466687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggravation of bleomycin induced pulmonary inflammation and fibrosis in mice lacking peroxiredoxin I (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, 他10名
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 45 ページ: 600-609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ushio H, 他16名
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 127 ページ: 1267-1276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of Nrf2 in age-related hearing loss and gentamicin ototoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., 他10名
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 415 ページ: 94-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ushio H, 他
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggravation of bleomycin-induced pulmonary inflammation and fibrosis in mice lacking peroxiredoxin I (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, 他
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cochlear protection from acoustic injury by inhibitors of p38 MAP kinase and sequestosome 1 stress protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi K, Oikawa K, Hoshino T, Nishimura B, Hayashi K, Yanagawa T, WarabiE, Ishii T, Tanaka S, Hara A
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 166 ページ: 665-670
• [雑誌論文] Enhanced neointimal hyperplasia and carotid artery remodeling in sequestosome 1 deficient mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto R, Warabi E, Katayanagi S, Sakai S, Uwayama J, Yanagawa T, WatanabeA, Harada H, Kitamura K, Noguchi N, YoshidaH, Siow RCM, Mann GE, Ishii T
  • 雑誌名: J Cell Mol Med 巻: 14(6B) ページ: 1546-1554
• [雑誌論文] Cochlear protection from acoustic injury by inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase and sequestosome 1 stress protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi K, 他
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 166 ページ: 665-670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of Nuclear Factor-E2-Related Factor-2 Leads to Rapid Onset and Progression of Nutritional Steatohepatitis in Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto H, 他
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointestinal and Liver Physiol 巻: 298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced neointimal hyperplasia and carotid artery remodeling in sequestosome 1 deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto R
  • 雑誌名: Journal of Cellular and Molecular Medicine (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Listeria monocytogenes ActA-mediated escape from autophagic recognition (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Ogawa M, Hain T, YoshidaM, FukumatsuM, Kim M, Mimuro H, NakagawaI, Yanagawa T, Ishii T, Kakizuka A, SztulE, Chakraborty T, Sasakawa C
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 巻: 11 ページ: 1233-1240
• [雑誌論文] A role of NBR1 in autophagosomal degradation of ubiquitinated substrates (2009)
  • 著者名/発表者名: Kirkin V., Lamark T., Sou Y-S, BjorkoyG., Nunn J. L., Bruun J-A., Shvets E., McEwan D. G., Clausen T. H., Wild P., Bilusic I., Theurillat J-P., Overvatn A., Ishii T., Elazar Z., Komatsu M., Dikic I., Johansen T
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 33 ページ: 1-12
• [雑誌論文] The α-glucosidase inhibitor acarbose prevents obesity and simple steatosis in sequestosome 1/A170/p62 deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada K., Yanagawa T., Warabi E., Yamatsu K., Uwayama J., Takeda K., Utsunomiya H., Yoshida H., Shoda J., Ishii T
  • 雑誌名: Hapatology Research 巻: 39 ページ: 490-500
  • NAID: 10025325932
• [学会発表] オゾン曝露による急性肺炎症におけるパーオキシレドキシンIの促進的役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳澤利枝, 他6名
  • 学会等名: 臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] Non-dipper-like hypertension in sequestosome1/p62/A170 deficient mice inearly phase of obesity (2011)
  • 著者名/発表者名: Eiji Warabi, 他
  • 学会等名: 英国生理学会
  • 発表場所: 英国Oxford市、Oxford大学
  • 年月日: 2011-07-13
• [学会発表] Non-dipper-like hypertension in sequestosome1/p62/A170 deficient mice in early phase of obesity (2011)
  • 著者名/発表者名: Eiji Warabi, 他10名
  • 学会等名: 英国生理学会
  • 発表場所: 英国Oxford市
  • 年月日: 2011-07-13
• [学会発表] Sequestosome1欠損マウスの肥満症に対するエストロゲンの作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上田愛里, 他
  • 学会等名: 第83回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] UVB誘導性アポトーシスに対するSequestosome1/p62/A170の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村伸太郎, 他
  • 学会等名: 第5回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] マクロファージの抗酸化ストレス応答-転写因子Nrf2と誘導タンパク質の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石井哲郎, 他
  • 学会等名: 第17回日本免疫毒性学会学術大会シンポジウム
  • 発表場所: つくば市
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] Deficiency of sequestosome1/p62/A170 inmice is associated with metabolic syndrome : (III) Non-dipper typehypertension (2010)
  • 著者名/発表者名: Warabi E, 他
  • 学会等名: Internal symposium on the pathophysiology of reactive oxygen and nitrogen species
  • 発表場所: スペインサラマンカ市、サラマンカ大学
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] Deficiency of sequestosome1/p62/A170 inmice is associated with metabolicsyndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, 他
  • 学会等名: (II) Enhanced neointimal hyperplasia and carotid artery remodeling in sequestosome 1 deficientmice
  • 発表場所: スペインサラマンカ市、サラマンカ大学
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] Deficiency of sequestosome1/p62/A170 in mice is associated with metabolic syndrome (I) Obesity formation by hyperphagia (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada H, 他
  • 学会等名: Internal symposium on the pathophysiology of reactive oxygen and nitrogen species
  • 発表場所: スペインサラマンカ市、サラマンカ大学
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] DEFICIENCY OF SEQUESTOSOME1/P62/A170 IN MICE IS ASSOCIA TED WITH METABOLIC SYNDROME : (I) OBESITY FORMATION BY HYPERPHAGIA (2010)
  • 著者名/発表者名: H.Harada, 他
  • 学会等名: International symposium on the pathophysiology of reactive oxygen and nitrogen species
  • 発表場所: サラマンカ(スペイン)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] DEFICIENCY OF SEQUESTOSOME1/P62/A170 IN MICE IS ASSOCIA TED WITH METABOLIC SYNDROME : (II) ENHANCED NEOINTIMAL HYPERPLASIA AND CAROTID ARTERY REMODELING (2010)
  • 著者名/発表者名: E.Warabi, 他
  • 学会等名: International symposium on the pathophysiology of reactive oxygen and nitrogen species
  • 発表場所: サラマンカ(スペイン)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] DEFICIENCY OF SEQUESTOSOME1/P62/A170 IN MICE IS ASSOCIATED WITH METABOLIC SYNDROME : (III) NON-DIPPER TYPE HYPERTENSION (2010)
  • 著者名/発表者名: E.Warabi, 他
  • 学会等名: International symposium on the pathophysiology of reactive oxygen and nitrogen species
  • 発表場所: サラマンカ(スペイン)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] Sequestosome1欠損マウスにおけるメタボリックシンドローム発症メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 蕨栄治
  • 学会等名: レドックス生命科学第170委員会第22回研究会
  • 発表場所: 大阪府、千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2010-03-19
• [学会発表] A novel mechanism of leptin re (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada Harumi, 他
  • 学会等名: The 4^<th> international congress on stress responses in biology and medicine
  • 発表場所: 札幌市、ガトーキングダム札幌ホテル
  • 年月日: 2009-10-08
• [学会発表] A novel mechanism of leptin resistance in sequestosome 1-deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada Harumi
  • 学会等名: The 4^<th> International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • 発表場所: 札幌市、ガトーキングダム札幌ホテル
  • 年月日: 2009-10-08
• [学会発表] レプチンによる摂食調節機構におけるSQSTM1の機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田春美, 他
  • 学会等名: アディポサイエンス研究会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪府、千里阪急ホテル
  • 年月日: 2009-08-22
• [学会発表] Sequestosome1欠損マウスにおけるメタボリックシンドローム発症メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 蕨栄治, 他
  • 学会等名: れどっくす生命科学第170委員会第22回研究会
  • 発表場所: 大阪府、千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2009-03-19