第二相解毒酵素群の発現を誘導するNrf2-Maf転写因子複合体の三次元構造解析

• 研究課題/領域番号: 21510066
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 黒河 博文 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80359546)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: タンパク質 / 結晶構造解析 / 毒性化学物質 / 酸化ストレス / Keap1 / Keapl

研究概要

Nrf2転写因子はMaf転写因子と二量体を形成し, 毒性化学物質や酸化ストレス(環境ストレス)に応答して第二相解毒酵素群の発現誘導を統一的に制御する.その結果, 毒性化学物質は速やかに消去される.申請者らはMafホモ二量体とDNAとの複合体の結晶構造を明らかとし, Nrf2-Mafが結合する抗酸化剤応答配列中のGC配列をMaf転写因子がユニークな方法で認識していることを明らかとした.また、毒性化学物質の感知に関わり, Nrf2抑制因子であるKeap1全長構造の電子線単粒子解析に成功した.これによりKeap1によるNrf2抑制制御の分子機構が明らかとなった.さらに、肝臓癌などで異常蓄積するp62タンパク質がKeap1と競合的に結合することでNrf2を活性化し、癌細胞の増殖に有利な環境を作り出していることを明らかとした.

研究成果

• [雑誌論文] 酸化ストレスセンサー分子KEAP1阻害剤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒河博文、山本雅之
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 12 ページ: 23-30
• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y. S., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, K. I., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, S., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka, K., and Yamamoto, M
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 12巻 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 is a forked-stem dimer structure with two large spheres enclosing the intervening, double glycine repeat, and C-terminal domains (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogura, T., Tong, K. I., Mio, K., Maruyama, Y., Kurokawa, H., Sato, C., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 107巻 ページ: 2842-2847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 is a forked-stem dimer structure with two large spheres enclosing the intervening, double glycine repeat, and C-terminal domains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogura, T., Tong, K.I., Mio, K., Maruyama, Y., Kurokawa, H., Sato, C., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 107 ページ: 2842-2847
  • 査読あり
• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., H.Kurokawa, et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 12 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of alternative DNA recognition by Maf transcription factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa, H., Motohashi, H., Sueno, S., Kimura, M., Takagawa, H., Kanno, Y., Yamamoto, M., and Tanaka, T
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 29巻 ページ: 6232-6244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of alternative DNA recognition by Maf transcription factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa, H., Motohashi, H., Sueno, S., Kimura, M., Takagawa, H., Kanno, Y., Yamamoto, M., Tanaka, T
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 29 ページ: 6232-6244
  • 査読あり
• [学会発表] 発癌性物質や酸化ストレスに応答する生体防御系センサーの構造基盤 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒河博文, 本橋ほづみ, 佐藤主税、山本雅之
  • 学会等名: 平成23年度ターゲットタンパク研究プログラム公開シンポジウム
  • 発表場所: 学術総合センター
  • 年月日: 2012-03-12
• [学会発表] 発癌性物質や酸化ストレスに応答する生体防御系センサーの構造基盤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒河博文, 本橋ほづみ, 佐藤主税、山本雅之
  • 学会等名: 平成22年度ターゲットタンパク研究プログラム公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学安田講堂
  • 年月日: 2011-03-11
• [備考]
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html
• [備考]
  • URL: http://db.tohoku.ac.jp/whois/detail/24867098a4ed1bcfcd608ca38c1b54e8.html