細胞内ストレスに応答したNF-kB活性化機構と炎症と発癌との連関

• 研究課題/領域番号: 21570141
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 鎌田 英明 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10233925)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2009年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 細胞情報伝達機構 / NF-kB / ストレス応答 / UV / ユビキチン / プロテアソーム細胞死 / 酸化ストレス / 核移行 / NF-κB / IKKβ / 炎症 / ユビキチン化 / TNF

研究概要

TNFαは細胞内でIκBα kinase(IKK)によるIκBのリン酸化と分解を介して転写因子NF-κBの活性化を誘導する。また紫外線(UV)もNF-κBの活性化を誘導するがこの機構は不明であった。本研究で我々はUV照射はIKKの活性化やIκBαのリン酸化は誘導しないが、アダプタータンパク質として機能することによりNF-κBを活性化することを見いだした。UVはIκBαの核内移行を誘導してhnRNP-Uを介してβ-TrCPに結合しているIKKに会合させ、IκBαのユビキチン化と分解を誘導する。このようにして活性化されたNF-κBは抗アポトーシス遺伝子の発現を抑制して細胞死を亢進する。重要なことに、UV 照射だけでなく酸化ストレスなども核内移行とIKKの会合を介してIκBαの分解を誘導する。

研究成果

• [雑誌論文] On-off system for PI3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of phosphatase with sequence homology to tensin (PTEN). (2011)
  • 著者名/発表者名: Numajiria, N., Takasawa, K, Nishiy, T., Tanaka, H., Ohno, K., Hayakawa, W., Asada, M., Matsuda, H., Azumi, K.,Kamata, H.Tomohiro Nakamura, Hideaki Hara, Masabumi Minami, Stuart A.Lipton, Takashi Uehara.
  • 雑誌名: Poc.Nat.Acad.Sci.USA. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidyl-prolyl cis/trans isomerase NIMA-interacting 1 associates with IRS-1 and enhances insulin actions and adipogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Sakoda, H., Kushiyama, A., Zhang, J., Ono, H., Fujishiro, M., Kikuchi, T., Fukushima, T., Yoneda, M., Ohno, H., Horike, N., Kanna, M., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Nishimura, F., Isobe, T., Ogihara, T., Katagiri, H., Oka, Y., Takahashi, S., Kurihara, H., Uchida, T., Asano, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 286 ページ: 20812-20822
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4F2hc stabilizes GLUT1 protein and increases glucose transport activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno, H., Nakatsu, Y., Sakoda, H., Kushiyama, A., Ono, H., Fujishiro, M., Yuichiro Otani, Hirofumi Okubo, Yoneda, M., Fukushima, T., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Nishimura, F., Kurihara, H., Katagiri, H., Oka, Y., Asano, T.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Cell Physiol. 300 ページ: 1047-1054
  • 査読あり
• [雑誌論文] IKKβis an adaptor protein for β-TrCP mediated IκBα ubiquitination in UV-induced NF-κB activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, Y., Asano, T., Nakayama, K., Kato, Jr., K., Karin, M., Kamata, H.
  • 雑誌名: Mol.Cell 39 ページ: 570-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] IκBβ is a positive and negative regulator of NF-κB activity during inflammation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamata, H., Tsuchiya, Y., Asano, T.
  • 雑誌名: Cell Res. 20 ページ: 1178-1180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing CRE transcriptional activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Sakoda, H., Kushiyama, A., Ono, H., Fujishiro, M., Horike, N., Yoneda, M., Ohno, H., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Hidetoshi Tahara, Toshiaki Isobe, Nishimura, F., Katagiri, H., Oka, Y., Fukushima, T., Takahashi, S., Kurihara, H., Uchida, T., Asano, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 33018-33027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased SIRT1 expression and LKB1 phosphorylation occurs with long-term high-fat diet feeding, in addition to AMPK phosphorylation impairment in the early phase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoneda M., Guo Y., Ono H., Nakatsu Y., Zhang J., Cui X., Iwashita M., Kumamoto S., Tsuchiya Y., Sakoda H., Fujishiro M., Kushiyama A., Koketsu Y., Kikuchi T., Kamata H., Nishimura F., Asano T.
  • 雑誌名: Obes.Res.Clin.Pract. 4 ページ: 201-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage foam cell formation is augmented in serum from patients with diabetic angiopathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cui X., Kushiyama A., Yoneda M., Nakatsu Y., Guo Y., Zhang J., Ono H., Kanna M., Sakoda H., Ono H., Kikuchi T., Fujishiro M., Shiomi M., Kamata H., Kurihara H., Kikuchi M., Kawazu S., Nishimura F., Asano T.
  • 雑誌名: DiabetesRes.Clin.Pract. 87 ページ: 57-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear IKKβ is an adaptor protein for IκBα ubiquitination and degradation in UV-induced NF-κB activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Tsuchiya, et al
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 39 ページ: 570-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] IκBβ is a positive and negative regulator of NF-κB activity during inflammation (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Kamata
  • 雑誌名: Cell Research 巻: 20 ページ: 1178-1180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased SIRT1 expression and LKB1 phosphorylation occurs with long-term high-fat diet feeding, in addition to AMPK phosphorylation impairment in the early phase (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Yoneda
  • 雑誌名: Obesity Research and Clinical Practice 巻: 40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing CRE transcriptional activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 33018-33027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage foam cell formation is augmented in serum from patientswith diabetic angiopathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Cui X.
  • 雑誌名: Diabetes Res.Clin.Pract. 87 ページ: 57-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] 活性酸素によるリン酸化シグナル制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明
  • 雑誌名: 実験医学増刊:活性酸素シグナルと酸化ストレス 27 ページ: 2366-2372
• [学会発表] IKKβ act as an adaptor protein for Iκ Bαubiquitination and degradation in UV-induced NF-κB activation ; possible involvement in the TNF signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: 土谷佳弘, 鎌田英明
  • 学会等名: 13th International TNF Conference
  • 発表場所: Awajishima,Japan
  • 年月日: 2011-05-17
• [学会発表] エネルギー状態によるCRTC3の発現制御と脂肪分化における役割の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介, 迫田秀之, 櫛山暁史, 張君, 福嶋俊明, 内田隆史, 鎌田英明, 浅野知一郎
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 新規Pin1結合タンパク質Trk-fused geneはAktの活性化を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 大崎慶子, 中津祐介, 迫田秀之, 櫛山暁史, 大野晴也, 渡辺俊明, 内田隆史, 福嶋俊明, 鎌田英明, 浅野知一郎
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] NF-κBと活性酸素(ROS)シグナルに連関したタンパク質のリン酸化と分解による細胞応答 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明, 土谷佳弘, 浅野知一郎
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 細胞内ストレスに応答した核内IKKβを介した新規NF-κB活性化機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] NF-κBと活性酸素(ROS)シグナルに連関したタンパク質のリン酸化と分解による細胞応答 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Nuclear IKKb acts as an adaptor protein for IκBα degradation in UV-induced NF-κB activation (2010)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明, 土谷佳弘
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: シンポジウム,大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Nuclear IKKb acts as an adaptor protein for IκBα degradation in UV-induced NF-κB activation (2010)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Nuclear IKKb acts as an adaptor protein for IκBα degradation in UV-induced NF-κB activation and promotes cell death. (2010)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明
  • 学会等名: International Symposium on the Innovation for Health And Sustainable Life Hiroshima University
  • 発表場所: Japan
  • 年月日: 2010-03-09
• [学会発表] Nuclear IKKb acts as an adaptor protein for IkBa degradation in UV-induced NF-kB activation and promotes cell death (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Kamata
  • 学会等名: International Symposium on the Innovation for Health And Sustainable Life
  • 発表場所: Hiroshima University
  • 年月日: 2010-03-09
• [学会発表] LPSによる脂肪組織インスリン抵抗性へのマクロファージの関与と,ARBによるインスリン抵抗性改善作用の機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩下未咲, 熊本園子, 迫田秀之, 櫛山暁史,藤城緑, 中津祐介, 大野晴也, 大谷裕一郎, 土谷佳弘, 鎌田英明, 西村英紀, 浅野知一郎
  • 学会等名: 第21回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] LPSによる脂肪組織インスリン抵抗性へのマクロファージの関与と、ARBによるインスリン抵抗性改善作用の機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩下未咲
  • 学会等名: 第21回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] 核内IKKを介したNF-κB活性化による細胞死亢進 (2009)
  • 著者名/発表者名: 土谷佳弘, 浅野知一郎, 中山啓子, 加藤友久, Michael Karin, 鎌田英明
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] GLUT1と相互作用を有する膜タンパク質4F2hcの同定と糖取り込みに与える影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也, 中津祐介, 大久保博史, 大谷祐一郎, 崔興龍, 張君, 郭瑩, 迫田秀之, 藤城緑, 堀家なな緒, 櫛山暁史, 土谷佳弘, 鎌田英明, 浅野知一郎
  • 学会等名: 第82回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 細胞内ストレスに応答した核内IKKβを介した新規NF-κB活性化機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 土谷佳弘, 浅野知一郎, 中山啓子, 加藤友久, Michael Karin, 鎌田英明
  • 学会等名: 第82回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1はTORC2と結合してCRE活性を抑制することで,肝の糖新生系を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介, 堀家なな緒, 櫛山暁史, 迫田秀之, 大野晴也, 神名真智, 鎌田英明, 栗原裕基, 内田隆史, 浅野知一郎
  • 学会等名: 第82回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1はTORC2と結合してCRE活性を抑制することで、肝の糖新生系を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介
  • 学会等名: 第82回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/1010
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/ikagaku/
• [備考] 土谷佳弘、鎌田英明「第3のNF-κB活性化機構:紫外線はIKKβのアダプター機能を介してNF-κBの活性化を誘導する」文部科学省委託研究開発事業統合データベースプロジェクト:ライフサイエンス新着論文レビュー
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/1010(2010)