メタボリックシンドロームにおけるストレスとサイトカインシグナルのクロストーク

• 研究課題/領域番号: 21590067
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 林 秀敏 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80198853)
• 研究分担者: 伊藤 友香 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (40454326) ; 酒井 聡 新潟薬科大学, 薬学部, 助教 (50566081)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ストレス / TRB3 / TGFβ / 脂肪細胞 / β細胞 / メタボリックシンドローム / TRB1 / 小胞体ストレス / PPARγ / IL-2 / perilipin / 脂肪組胞 / 脂肪滴 / Smad3 / 肝細胞 / Cdc25A / 膵β細胞 / C / EBPβ / RORα

研究概要

本研究ではメタボリックシンドロームにおけるストレスシグナルと炎症性サイトカインのシグナルのクロストークについて、様々なストレスで誘導されるTRB3というpseudokinaseを中心に、脂肪細胞や肝細胞、β細胞をモデルとして検討した。両シグナルとも脂肪細胞の分化や機能においてはともに強く阻害したのに対し、肝細胞では、TGFβのシグナルをTRB3は強く抑制し、β細胞では小胞体ストレスなどによる機能低下をTGFβが解除することを見出し、細胞によって、両者のシグナルのクロストークは異なった表現型を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Dihydrotestosterone inhibits IL-1α or TNF-α-induced proinflammatory cytokine production via androgen receptor-dependent inhibition of NF-κB activation in rheumatoid fibroblast-like synovial cell line (2011)
  • 著者名/発表者名: J. Xu, Y. Itoh, H. Hayashi, T. Takii, K. Miyazawa, K. Onozaki
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 34 ページ: 1724-1730
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dihydrotestosterone Inhibits Interleukin-1.ALPHA. or Tumor Necrosis Factor .ALPHA.-Induced Proinflammatory Cytokine Production via Androgen Receptor-Dependent Inhibition of Nuclear Factor-.KAPPA.B Activation in Rheumatoid Fibroblast-Like Synovial Cell Line (2011)
  • 著者名/発表者名: Jian Xu, Yuka Itoh, Hidetoshi Hayashi, Takemasa Takii, Keiji Miyazawa, Kikuo Onozaki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 34 号: 11 ページ: 1724-1730
  • DOI: 10.1248/bpb.34.1724
  • NAID: 130001252856
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual mode of regulation of Cdc25A protein by TRB3 (2010)
  • 著者名/発表者名: S. Sakai, N. Ohoka, K. Onozaki, M. Kitagawa, M. Nakanishi, H. Hayashi
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 33 ページ: 1112-1116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of TGF-β type II receptor is caused by the enhanced ubiquitin-dependent degradation in human renal cell carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Fukasawa, T. Yamamoto, Y. Fujigaki, T. Misaki, N. Ohashi, T. Takayama, S. Mugiya, T. Oda, C. Uchida, K. Kitagawa, T. Hattori, S. Suzuki, H. Hayashi, S. Ozono, M. Kitagawa, A. Hishida
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 127 ページ: 1517-1525
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaphase promoting complex/cyclosome-Cdh1 mediates the ubiquitination and degradation of TRB3 (2010)
  • 著者名/発表者名: N. Ohoka, S. Sakai, K. Onozaki, M. Nakanishi, H. Hayashi
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 392 ページ: 289-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaphase promoting complex/cyclosome-Cdh1 mediates the ubiquitination and degradation of TRB3. (2010)
  • 著者名/発表者名: N.Ohoka, S.Sakai, K.Onozaki, M.Nakanishi, H.Hayashi
  • 雑誌名: Biochemical & Biophysical Research Communication 巻: 392(3) ページ: 289-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1-induced ERK1/2 activation up-regulates p21 Waf1/Cip1 protein by inhibition of degradation via ubiquitin independent pathway in human melanoma cells A375. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Arakawa, H.Hayashi, S.Itoh, T.Takii, K.Onozaki
  • 雑誌名: Biochemical & Biophysical Research Communication 巻: 392(3) ページ: 369-372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of transforming growth factor-B type II receptor is caused by the enhanced ubiquitin-dependent degradation in human renal cell carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: H.Fukasawa, T.Yamamoto, Y.Fujigaki, T.Misaki, N.Ohashi, T.Takayama, S.Mugiya, T.Oda, C.Uchida, K.Kitagawa, T.Hattori, S.Suzuki, H.Hayashi, S.Ozono, M.Kitagawa, A.Hishida
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 127(7) ページ: 1517-1525
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual mode of regulation of Cdc25A protein by TRB3. (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Sakai, N.Ohoka, K.Onozaki, M.Kitagawa, M.Nakanishi, H.Hayashi
  • 雑誌名: Biological & Pharmaceutical Bulletin 巻: 33(7) ページ: 1112-1116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cigarette smoke condensate extracts augment collagen-induced arthritis in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Chujo, S.Okamoto, R.Sunahara, M.Adachi, K.Yamada, H.Hayshi, T.Takii, K.Hayakawa, K.Onozaki
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 10(10) ページ: 1194-1199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaphase promoting complex/cyclosome-Cdh1 mediates the ubiquitination and degradation of TRB3 (2010)
  • 著者名/発表者名: N.Ohoka, S.Sakai, K.Onozaki, M.Nakanishi, H.Hayashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 392(3) ページ: 289-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1-induced ERK1/2 activation up-regulates p21Wafl/Cipl protein by inhibition of degradation via ubiquitin independent pathway in human melanoma cells A375 (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Arakawa, H.Hayashi, S.Itoh, T.Takii, K.Onozaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 392(3) ページ: 369-372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of transforming growth factor-β type II receptor is caused by the enhanced ubiquitin-dependent degradation in human renal cell carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: H.Fukasawa, T.Yamamoto, Y.Fujigaki, T.Misaki, N.Ohashi, T.Takayama, S.Mugiya, T.Oda, C.Uchida, K.Kitagawa, T.Hattori, S.Suzuki, H.Hayashi, S.Ozono, M.Kitagawa, A.Hishida
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 271(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual mode of regulation of Cdc25A protein by TRB3 (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Sakai, N.Ohoka, K.Onozaki, M.Kitagawa, M.Nakanishi, H.Hayashi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 33(7)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two mechanistically and temporally distinct NF-κ B activation pathways in IL-1 signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Yamazaki, J. Gohda, A. Kanayama, Y. Miyamoto, H. Sakurai, M. Yamamoto, S. Akira, H. Hayashi, B. Su, J. Inoue
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 2 ページ: 66-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] The orphan nuclear receptor ROR. restrains adipocyte differentiation through a reduction of C/EBPβ activity and perilipin gene expression (2009)
  • 著者名/発表者名: N. Ohoka, S. Kato, H. Hayashi, R. Sato
  • 雑誌名: Mol. Endocrinol. 巻: 23 ページ: 759-771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling identifies a role for CHOP during inhibition of the mitochondrial respiratory chain (2009)
  • 著者名/発表者名: F. Ishikawa, T. Akimoto, H. Yamamoto, Y. Araki, T. Yoshie, K. Mori, H. Hayashi, K. Nose, M. Shibanuma
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 146 ページ: 123-132
  • NAID: 10025187713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling identifies a role for CHOP during inhibition of the mitochondrial respiratory chain (2009)
  • 著者名/発表者名: F.Ishikawa, T.Akimoto, H.Yamamoto, Y.Araki, T.Yoshie, K.Mori, H.Hayashi, K.Nose, M.Shibanuma
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 146(1) ページ: 123-132
  • NAID: 10025187713
  • 査読あり
• [雑誌論文] The orphan nuclear receptor RORα restrains adipocyte differentiation through a reduction of C/EBPβ activity and perilipin gene expression (2009)
  • 著者名/発表者名: N.Ohoka, S.Kato, H.Hayashi, R.Sato
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 23(6) ページ: 759-771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two mechanistically and temporally distinct NF-κB activation pathways in IL-1 signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Yamazaki, J.Gohda, A.Kanayama, Y.Miyamoto, H.Sakurai, M.Yamamoto, S.Akira, H.Hayashi, B.Su, J.Inoue
  • 雑誌名: Science Signaling 2(93)
  • 査読あり
• [雑誌論文] An environmental sensor, TRPV4 is a novel regulator of intracellular Ca^<2+> of human synoviocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Y.Itoh, N.Hatano, H.Hayashi, K.Onozaki, K.Miyazawa, K.Muraki
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Cell Physiology 297(5)
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト肝癌細胞株におけるTRB3によるSREBP-2制御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 林秀敏, 内藤幹彦, 佐藤隆一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] TGF-βによるペリリピン1遺伝子発現抑制と脂肪滴形成の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 楽恰、伊藤友香、井上靖道、小野嵜菊夫、斉藤昌之、林秀敏
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] ストレス誘導性分子TRB3によるインターロイキン2の転写制御機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉山和弥, 西仲駿, 伊藤友香, 井上靖道, 酒井聡, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Regulation of FoxO1 activity by TRB1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Noguchi, W. Kojima, S. Sakai, Y. Itoh, Y. Inoue, H. Hayashi
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Role of TRB3 function in SREBP-2-regulated cholesterol homeostasis in human hepatoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nobumichi Ohoka, Hidetoshi Hayashi, Mikihiko Naito
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] TGF-βによる白色脂肪細胞における脂肪滴蓄積の制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 楽怡, 岡山敦子, 野口祐美子, 井上靖道, 伊藤友香, 小野嵜菊夫, 齋藤昌之, 林秀敏
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] ストレスセンサータンパク質TRB3とTGF-βシグナルのクロストーク (2011)
  • 著者名/発表者名: 牛山小百合, 井手佑子, 吉井由比子, 酒井聡, 伊藤友香, 大岡伸通, 小野嵜菊夫, 井上靖道, 林秀敏
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] 薬物代謝酵素UGT1A1タンパク質の安定性制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石戸谷その, 伊藤友香, 酒井聡, 水谷隆治, 林秀敏
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] CYP3A4タンパク質の発現制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森本真宗, 新開慈子, 伊藤友香, 酒井聡, 水谷隆治, 林秀敏
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] TGFβによるUGT1A1の転写調節機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井陽子, 中平桂子, 石戸谷その, 伊藤友香, 酒井聡, 水谷隆治, 林秀敏
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] ストレスセンサータンパク質TRB3によるIL-2転写制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉山和弥, 西仲駿, 伊藤友香, 井上靖道, 酒井聡, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] TRB1によるCdc25Aの発現制御機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井聡, 大岡伸通, 北川雅., 中西真, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 大腸癌由来点変異Smad2L440Rの機能解析および発現制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 町支優和, 伊藤友香, 井上靖道, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] TGF-βによる白色脂肪細胞の脂肪滴消失に伴った遺伝子発現変化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 楽恰, 井上万由美, 野口祐美子, 伊藤友香, 酒井聡, 小野嵜菊夫, 斉藤昌之, 林秀敏
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-11-29
• [学会発表] BMPシグナル伝達分子Smad1の発現制御機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩井俊樹, 伊藤友香, 酒井聡, 高橋佑輔, 井上靖道, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2010
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-11-28
• [学会発表] ハンチントン病関連遺伝子HAP1の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤井拓夫, 酒井聡, 戸田洋平, 伊藤友香, 篠田晃, 林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2010
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-11-28
• [学会発表] Regulation of Cdc25A expression by pseudokinase, TRB1 (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Sakai, H.Niida, M.Kitagawa, K.Onozaki, M.Nakanishi, H.Hayashi
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Establishment of human TRB3 transgenic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Sakai, K. Fukamachi, M. Futakuchi, H. Tsuda, M. Suzui, H. Hayashi
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Establishment of human TRB3 transgenic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Sakai, K.Fukamachi, M.Futakuchi, H.Tsuda, M.Suzui, H.Hayashi
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] ストレス誘導性タンパクTRB3によるTGF-βシグナルの制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 牛山小百合, 井出佑子, 酒井聡, 伊藤友香, 大岡伸通, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 第56回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2010-07-03
• [学会発表] pseudokinase TRB1によるCdc25Aの発現制御機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井聡, 大岡伸通, 北川雅敏, 中西真, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 第74回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] TRB1による糖新生制御分子FoxO1の転写活性増強作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島和香, 酒井聡, 伊藤友香, 林秀敏
  • 学会等名: フォーラム2010:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ストレス誘導性pseudokinase TRB3のヘルパーT細胞分化に及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松平都和, 西仲駿, 森田陽子, 酒井聡, 伊藤友香, 林秀敏
  • 学会等名: フォーラム2010:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Effects of cytokines on the accumulation of lipid droplets in white and brown adipocytes during their differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上万由美, 朴佳栄, 荒川友博, 伊藤友香, 小野嵜菊夫, 斉藤昌之, 林秀敏
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Effects of cytokines on the accumulation of lipid droplets in white and brown adipocytes during their differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上万由美, 朴佳栄, 荒川友博, 伊藤友香, 小野嵜菊夫, 斉藤昌之, 林秀敏
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] ストレス誘導性タンパク質TRB3によるTGF-βシグナルの制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 牛山小百合, 井手佑子, 酒井聡, 伊藤友香, 大岡伸道, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2009
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] 小胞体ストレス誘導性細胞死におけるpseudokinase TRB3の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中田佳宏, 酒井聡, 大岡伸通, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 小胞体ストレス誘導性細胞死における pseudokinase TRB3の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中田佳宏, 酒井聡, 大岡伸通, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] ユビキチンリガーゼAPC/C^<Cdh1>による pseudokinase TRB3の発現制御機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 酒井聡, 大岡伸通, 北川雅敏, 中西真, 小野嵜菊夫, 林秀敏
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 脂肪細胞分化過程における核内受容体RORαの機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋裕, 大岡伸通, 加藤省吾, 林秀敏, 佐藤隆一郎
  • 学会等名: 第30回日本肥満学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2009-10-09
• [学会発表] 脂肪細胞分化過程における核内受容体RORαの機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋裕, 大岡伸通, 加藤省吾, 林秀敏, 佐藤隆一郎
  • 学会等名: 日本肥満学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2009-10-09
• [学会発表] 白色・褐色脂肪細胞の分化過程に及ぼすTGFβの効果の相違 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上万由美, 朴佳栄, 荒川友博, 小野嵜菊夫, 斉藤昌之, 林秀敏
  • 学会等名: 日本生化学会中部支部
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-05-23
• [図書] Interleukin 1(IL-1)alpha, beta, IL-1受容体とIL-1受容体アンタゴニスト(広範囲血液・尿化学検査 免疫学的検査第7版(分担)) (2010)
  • 著者名/発表者名: 林秀敏、小野嵜菊夫
  • 総ページ数: 868
  • 出版者: 日本臨牀社