動脈硬化症の原因となる発症初期の血漿酸化LDLの生成機序解明とその抑制

• 研究課題/領域番号: 21590073
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 板部 洋之 昭和大学, 薬学部, 教授 (30203079)
• 研究分担者: 小浜 孝士 (小濱 孝士) 昭和大学, 薬学部, 助教 (60395647) ; 加藤 里奈 昭和大学, 薬学部, 助教 (30392400)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 動脈硬化症 / 酸化ストレス / 酸化LDL / ペルオキシレドキシン / 血管平滑筋 / apoE-ノックアウトマウス / 生体内酸化LDL / apoEノックアウトマウス / リピドミクス / 血管平滑筋細胞 / プロテオミクス / リポタンパク質 / トランスジェリン / LPP / 酸化ホスファチジルコリン / アクロレイン / apoB

研究概要

粥状硬化巣がほとんど見られない10週齢apoEノックアウトマウスの大動脈で、脂質過酸化物の沈着が内膜および中膜平滑筋部分にも認められた。この大動脈のタンパク質プロファイルを調べた。動脈硬化好発部位を含む起始部および弓部に対して、初期には病巣形成がほとんど見られない胸部および腹部の大動脈を比較したところ、抗酸化酵素ペルオキシレドキシン2(Prx2)、平滑筋細胞の分化マーカーであるSM22の発現が起始部・弓部<胸部・腹部下部であり、好発部位の平滑筋細胞の脱分化傾向が高く、酸化ストレスに対する抵抗性が低下している可能性が注目された。大動脈起始部のPrx2発現は、4週齢に比べ10および20週齢で低下していた。中膜でPrx2発現が高い部位では、隣接する内膜へのマクロファージの浸潤はほとんどみられなかった。内膜にごく少数のマクロファージの浸潤がみられた部位では中膜Prx2の発現が極めて低く、中膜Prx2の発現低下によりマクロファージが浸潤し易くなる可能性が考えられた。マクロファージが集積し内膜肥厚が進行し始めた部位では内膜、中膜ともPrx2の発現も増強していた。内膜へマクロファージの浸潤が進行し、炎症性細胞の増加とともに中膜のPrx2の発現は上昇する傾向があるのではないかと推察された。これらの結果から、大動脈に動脈硬化が進展する初期過程において、中膜平滑筋細胞で抗酸化タンパク質のPrx2の発現低下が生じ酸化ストレスが亢進することが、脂質過酸化を引き起こし、動脈硬化進展の引き金を引く初期イベントとして重要である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Antiatherogenic effect of guava leaf extracts inhibiting leukocyte-type 1 12-lipoxygenase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Hosokawa T, Morinaka T, Irino S, Hirano H, Kobayashi H, Yoshioka A, Suzuki-Yamamoto T, Yokoro M, Kimoto M, Tsuji H, Yamashita H, Doi S, Yutani C, Kato R, Itabe H, Kanada T, Hada T, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Food Chem 巻: 131 ページ: 1069-1075
• [雑誌論文] Antiatherogenic effect of guava leaf extracts inhibiting leukocyte-type 1 12-lipoxygenase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kawakami, et al
  • 雑誌名: Food Chem. 巻: 131 号: 4 ページ: 1069-1075
  • DOI: 10.1016/j.foodchem.2011.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dynamics of oxidized LDL during atherogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Itabe H, Obama T, Kato R.
  • 雑誌名: J. Lipids ページ: 1-9
• [雑誌論文] Lipid peroxidation modification of protein generates Nε-(4-oxononanoyl) lysine as a pro-inflammatory ligand (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Shimozu Y, Wakita C, Shibata N, Kobayashi M, Machida S, Kato R, Itabe H, Zhu X, Sayre LM, Uchida K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286(22) ページ: 19943-19957
• [雑誌論文] The induction of human CL-P1 expression in hypoxia/reoxygenation culture condition and rat CL-P1 after ischemic/reperfusion treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Ohtani K, Fukuzawa J, Yao N, Fukuda M, Jang SJ, Hasebe N, Kikuchi K, Itabe H, Yoshida I, Suzuki Y, Wakamiya N.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1810 ページ: 836-842
• [雑誌論文] Dietary cholesterol reduces plasma triacyl-glycerol in apolipoprotein E-null mice : Suppression of lipin-1 and-2 in the glycerol-3-phosphate pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Obama T, Nagaoka S, Akagi K, Kato R, Horiuchi N, Horai N, Aiuchi T, Arata S, Yamaguchi T, Watanabe M, Itabe H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6
• [雑誌論文] Oxidized low-density lipo-protein induced periodontal inflammation is associated with up-regulation of cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin synthase 1 in human gingival epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagahama Y, Obama T, Usui M, Kanazawa Y, Iwamoto S, Suzuki K, Miyazaki A, Yamaguchi T, Yamamoto M, Itabe H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 413(4) ページ: 566-571
• [雑誌論文] Oxidized low density lipoprotein-induced periodontal inflammation is associated with up-regulation of cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin synthase 1 in human gingival epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Nagahama, et al
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 413 号: 4 ページ: 566-571
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary cholesterol reduces plasma triacylglycerol in apolipoprotein E-null mice : Suppression of lipin-1 and -2 in the glycerol-3-phosphate (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Obama, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 8 ページ: 22917-22917
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid peroxidation modification of protein generates Ne-(4-oxononanoyl)lysine as a pro-inflammatory ligand (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata, T., Shimozu, Y., Wakita, C., Shibata, N., Kobayashi, M., Machida, S., Kato, R., Itabe, H., Zhu,X., Sayre, L. M., and Uchida, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 号: 22 ページ: 19943-19957
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.187047
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dynamics of oxidized LDL during atherogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Itabe, H., et al
  • 雑誌名: J.Lipids 巻: 2011 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2011/418313
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dynamics of oxidized LDL during atherogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Itabe H、 Obama T, Kato R.
  • 雑誌名: J.Lipids 巻: 2(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of oxidized low-density lipoproteins in gingival crevicular fluid from dental patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama Y, Kato R, Inoue S, Suzuki K, Itabe H, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: J. Periodont. Res 巻: 45(2) ページ: 216-222
• [雑誌論文] Oxidized low-density lipoproteins increases IL-8 production in human gingival epithelial cell line Ca9-22 (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Sakiyama Y, Usui M, Obama T, Kato R, Itabe H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Periodont. Res 巻: 45(4) ページ: 488-495
• [雑誌論文] HIV-1 Vpr induces TLR4/MyD88-mediated IL-6 production and reactivates viral production from latency (2010)
  • 著者名/発表者名: Hoshino S, Konishi M, Mori M, Shimamura M, Nishitani C, Kuroki Y, Koyanagi, Kano S, Itabe H, Ishizaka Y.
  • 雑誌名: J. Leukocyte Biol 巻: 87 ページ: 1133-1143
• [雑誌論文] Glucagon regulates intracellular distribution of adipose differentiation-related protein during triacylglycerol accumulation in the liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sasabe N, Ohshima K, Kitazato K, Kato R, Masuda Y, Tsurumaki M, Obama T, Okudaira S, Aoki J, Arai H, Yamaguchi T, Itabe H.
  • 雑誌名: J. Lipid Res 巻: 51(9) ページ: 2571-2580
• [雑誌論文] Detection of oxidized low-density lipoproteins in gingival crevicular fluid from dental patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama Y, Kato R, Inoue S, Suzuki K, Itabe H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J.Periodont.Res. 巻: 45 ページ: 216-222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized low-density lipoproteins increases IL-8 production in human gingival epithelial cell line Ca9-22. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Sakiyama Y, Usui M, Obama T, Kato R, Itabe H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J.Periodont.Res. 巻: 46 ページ: 488-495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of 13(R)-hydroxyoctadecadienoic acid in atherosclerotic plaques of human carotid arteries using a novel specific antibody. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sasabe N, Ohshima K, Kitazato K, Kato R, Masuda Y, Tsurumaki M, Obama T, Okudaira S, Aoki J, Arai H, Yamaguchi T, Itabe H.
  • 雑誌名: J.Lipid Res. 巻: 51 ページ: 2571-2580
  • NAID: 130000142919
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 Vpr induces TLR4/MyD88-mediated IL-6 production and reactivates viral production from latency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hoshino S, Konishi M, Mori M, Shimamura M, Nishitani C, Kuroki Y, Koyanagi Y, Kano S, Itabe H, Ishizaka Y.
  • 雑誌名: J.Leuko Biol. 巻: 46 ページ: 488-495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of oxidized low-density lipoproteins in gingival crevicular fluid from dental patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama Y, Kato R, Inoue S, Suzuki K, Itabe H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J.Periodont.Res. 45 ページ: 216-222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient increase in plasma oxidized LDL during the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato R, Mori C, Kitazato K, Arata S, Obama T, Mori M, Takahashi K, Aiuchi T, Takano T, Itabe H.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol 巻: 29(1) ページ: 33-39
• [雑誌論文] Interleukin-10 correlates with oxidized low density lipoprotein in coronary culprit plaques (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishihira K, Imamura T, Ishikawa T, Yamashita A, Shibata Y, Itabe H, Kitamura K, Asada Y.
  • 雑誌名: Thromb. Res 巻: 124 ページ: 335-337
• [雑誌論文] Immunohisto-chemical detection of 13(R)-hydroxyo-ctadecadienoic acid in atherosclerotic plaques of human carotid arteries using a novel specific antibody (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Toi S, Shibata T, Uchida K, Itabe H, Sawada T, Kawamata T, Okada Y, Uchiyama S, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Acta Histochem. Cytochem 巻: 42 ページ: 197-203
• [雑誌論文] Oxidative modification of LDL : Its pathological role in atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Itabe H.
  • 雑誌名: Clin. Rev. Allegy Immun 巻: 37 ページ: 4-11
• [雑誌論文] Circulating oxidized lipoproteins and Cardiovascular Risk (2009)
  • 著者名/発表者名: Itabe H.
  • 雑誌名: Cur. Cardiovasc. Risk Rep 巻: 3 ページ: 18-22
• [雑誌論文] Transient increase in plasma oxidized LDL during the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato R, Mori C, Kitazato K, Arata S, Obama T, Mori M, Takahashi K, Aiuchi T, Takano T, Itabe H.
  • 雑誌名: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 29 ページ: 33-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-10 correlates with oxidized low density lipoprotein in coronary culprit plaques (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishihira K, Imamura T, Ishikawa T, Yamashita A, Shibata Y, Itabe H, Kitamura K, Asada Y.
  • 雑誌名: Thromb.Res. 124 ページ: 335-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of 13(R)-hydroxyoctadecadienoic acid in atherosclerotic plaques of human carotid arteries using a novel specific antibody (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Toi S, Shibata T, Uchida K, Itabe H, Sawada T, Kawamata T, Okada Y, Uchiyama S, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Acta Histochemica et Cytochemica 16 ページ: 893-901
  • NAID: 130000142919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized low-density lipoproteins increases IL-8 production in human gingival epithelial cell line Ca9-22 (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Sakiyama Y, Usui M, Obama T, Kato R, Itabe H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J.Periodont.Res. ページ: 4-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative modification of LDL : Its pathological role in atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Itabe H.
  • 雑誌名: Clinical Reviews in Allegy & Immunology 37 ページ: 4-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating Oxidized Lipoproteins and Cardiovascular Risk (2009)
  • 著者名/発表者名: Itabe H.
  • 雑誌名: Cur.Cardiovasc.Risk Rep. 3 ページ: 18-22
  • 査読あり
• [学会発表] 生体内で生成する酸化LDLの性状と質量分析法による酸化脂質の分析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小浜孝士, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 酸化LDL刺激が引き起こすヒト歯肉上皮細胞での炎症性物質の産生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金澤縁, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] apoEノックアウトマウスの動脈硬化初期段階の酸化ストレス亢進因子の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木裕之, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 動脈硬化の初期病変と酸化ストレス (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤里奈
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 低侵襲的な酸化LDL測定:歯肉溝侵出液の利用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤里奈
  • 学会等名: 第3回コレステロールダイナミクス研究会
  • 発表場所: 東京・丸の内
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] Glucagon regulates intracellular redistribution of ADRP between ER and lipid droplets in the liver (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe, et al.
  • 学会等名: Keystone Symposium "Lipid Biology and Lipotoxicity"
  • 発表場所: キラーニー、アイルランド
• [学会発表] apoE-KOマウス大動脈の動脈硬化形成前から進行する脂質過酸化物の蓄積に関する因子の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤里奈, 他
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京・湯島
• [学会発表] 冠動脈疾患患者の血中に存在する酸化LDLの性状解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小浜孝士, 他
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京・湯島
• [学会発表] Glucagon regulates intracellular redistribution of ADRP between ER and lipid droplets in the liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Itabe, et al
  • 学会等名: eystone Symposium "Lipid Biology and Lipotoxicity"
  • 発表場所: Killarney, Ireland
• [学会発表] Oxidation status of medial tissues in early stage of atherosclerosis in apoE-knockout mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤里奈, 他
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Dietary cholesterol reduces plasma triacylglycerol in apolipoprotein E-knockout mice : Suppression of lipin-1 and lipi-2 in the glycerol-3- (2011)
  • 著者名/発表者名: 小浜孝士, 他
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 好中球に分化したHL60細胞における脂肪滴の液性とプロスタグランジンE2産生との関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野瀬冬樹, 他
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] MLTC-1ライディッヒ細胞における脂肪滴局在タンパク質のプロテオミクス (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤川典之、山口智広、津田園佳、徳岡雄太郎、長澤充、小浜孝士、加藤里奈、板部洋之
  • 学会等名: 第54回日本薬学会関東支部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] LDL and oxidized LDL were secreted in human gingival crevicular fluids. (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤里奈、崎山悠介、井上紳、鈴木一成、山本松男、板部洋之
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] 動脈硬化の発症と大動脈組織の脂質過酸化物沈着 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林暢孝、加藤里奈、宮越由佳、天日雅行、小浜孝士、山口智広、板部洋之
  • 学会等名: 第11回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] 肝トリグリセリド合成の制御機構の解析～コレステロール摂取によるlipin発現の抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小浜孝士、赤城和貴、長岡彩香、堀内尚美、加藤里奈、山口智広、渡辺光博、板部洋之
  • 学会等名: 第52回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 伊香保温泉
  • 年月日: 2010-06-14
• [学会発表] 血漿リポタンパク質の変性と動脈硬化症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: 第149回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 血漿リポタンパク質から見た脂質代謝調節と疾患 (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: 第10回 Pharmaco-Hematology シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-19
• [学会発表] Oxidized phospholipids appear in aoric tissue and in plasma in apolipoprotien E-knockout mice prior to atherosclerotic lesion formation (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: The 4th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2009-05-24
• [学会発表] Oxidized phospholipids appear in aoric tissue and in plasma in apolipoprotien E-knockout mice prior to atherosclerotic lesion formation (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe
  • 学会等名: The 4th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 血漿リポタンパク質から見た脂質代謝調節と疾患 (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: 第10回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Behavior of oxidized LDL in plasma and in arterilal tissue during atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe
  • 学会等名: The 1st International Conference on Lipid Hydroperoxide Biology and Medicine Sendai
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 心血管系疾患の発症・進展と酸化LDL (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: 第12回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] Behavior of oxidized LDL in plasma and in arterilal tissue during atherosclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: International Conference of Lipid Hydroperoxides
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2008-10-15
• [図書] 試料分析講座4巻脂質(田口良ら編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之(分担執筆)
  • 総ページ数: 223
  • 出版者: 丸善
• [図書] 新老年学(第3版) (2010)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之, 大内尉義、秋山弘子
  • 総ページ数: 2109
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] 新老年学(第3版) (2010)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] コレステロール-基礎から臨床へ- (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之, 寺本民夫
  • 総ページ数: 286
  • 出版者: ライフサイエンス出版
• [図書] コレステロール-基礎から臨床へ- (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 総ページ数: 286
  • 出版者: ライフサイエンス出版
• [図書] 試料分析講座4巻脂質
  • 著者名/発表者名: 板部洋之, 田口良ら
  • 総ページ数: 223
  • 出版者: 丸善
• [備考]
• [備考]
  • URL: http://www.showa-u.ac.jp/sch/pharm/major/biolchem/index.html
• [備考]
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~biolchem/