NR4A2を介したIL-17産生制御による新規自己免疫疾患治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21590087
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 大木 伸司 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第六部, 第三研究室長 (50260328)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 核内受容体 / Th17細胞 / 多発性硬化症 / NR4A2 / インターロイキン17 / バイオマーカー

研究概要

末梢血T細胞の網羅的遺伝子発現解析から、多発性硬化症(MS)患者で有意に発現亢進する遺伝子として見出したNR4A2の機能解析を、MSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を用いて進めた。その結果、NR4A2がIL-17産生性の病原性T細胞に選択的に発現し、その機能を制御する分子であること、またNR4A2の発現あるいは機能制御によりEAE病態が改善できることが明らかとなった。EAE病態形成における本分子の機能をさらに詳細に解析するために、ヘルパーT細胞特異的NR4A2欠損マウスを新規に作製し、EAE病態解析を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] 多発性硬化症における病原性T細胞のサイトカイン産生制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司
  • 雑誌名: 生化学(日本生化学会編) 巻: 82 ページ: 745-750
  • NAID: 130006948538
• [雑誌論文] 多発性硬化症の自己免疫病態と新規治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司
  • 雑誌名: ファルマシア(日本薬学会編) 巻: 46 ページ: 745-749
• [雑誌論文] Ustekinumabの有効性と疾患Frontiers in (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉村元、大木伸司
  • 雑誌名: Rheumatology & Clinical Immunology 巻: 4 ページ: 57-60
• [雑誌論文] Ustekinumabの有効性と疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉村元、大木伸司
  • 雑誌名: Frontiers in Rheumatology & Clinical Immunology 巻: 4 ページ: 57-60
• [雑誌論文] Synthetic retinoid AM80 inhibits Th17 cells and ameliorates EAE Am (2009)
  • 著者名/発表者名: Klemann C, Raveney BJE, Klemann AK, Ozawa T, von Horsten S, Shudo K, Oki S, Yamamura T
  • 雑誌名: J. Pathol 巻: 174 ページ: 2234-45
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002944010610826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic retinoid AM80 inhibits Th17 cells and ameliorates EAE (2009)
  • 著者名/発表者名: Klemann C.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 174 ページ: 2234-2245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by ghrelin (2009)
  • 著者名/発表者名: Theil MM
  • 雑誌名: J.Immunol. 181 ページ: 2859-2866
  • 査読あり
• [雑誌論文] Versatile orphan nuclear receptor NR4A2 as a promising molecular target for multiple sclerosis and other autoimmune diseases
  • 著者名/発表者名: Oki S, Raveney BJE, Doi Y, Yamamura T
  • 雑誌名: Uehara Memorial Foundation Proceedings ; Chembiomolecular Science : at the Frontier of Chemistry and Biology 巻: (印刷中)
• [雑誌論文] Versatile orphan nuclear receptor NR4A2 as a promising molecular target for multiple sclerosis and other autoimmune diseases
  • 著者名/発表者名: Oki S, Raveney BJE, Doi Y, Yamamura T
  • 雑誌名: Uehara Memorial Foundation Proceedings ; Chembiomolecular Science : at the Frontier of Chemistry and Biology 巻: 2,012(印刷中)
• [学会発表] NR4A2 controls Th17-mediated autoimmunity Keystone Symposia 2011 (2012)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: Th17 Cells in Health and Disease(Q2)
  • 発表場所: Keystone USA
  • 年月日: 2012-02-05
• [学会発表] NR4A2 controls Th17-mediated autoimmunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: Keystone Symposia 2011 : Th17 Cells in Health and Disease (Q2)
  • 発表場所: 米国・キーストーンKeystone Resort Conference Center
  • 年月日: 2012-02-05
• [学会発表] NR4A2, a nuclear receptor that controls pathogenic Th17 responses during autoimmune disease, is induced in T cells by target organ antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: British Society of Immunology Congress
  • 発表場所: Liverpool UK
  • 年月日: 2011-12-05
• [学会発表] NR4A2, a nuclear receptor that controls pathogenic Th17 responses during autoiommune disease, is induced in T cells by target organ antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: British Society of Immunology Congress 2011
  • 発表場所: 英国・リバプールArena and Convention Center
  • 年月日: 2011-12-05
• [学会発表] NR4A2, a nuclear receptor that controls pathogenic Th17 responses during autoimmune disease, is induced in T cells by target organ antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] NR4A2, a nuclear receptor that controls pathogenic Th17 responses during autoimmune disease is induced in T cells by target organ antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] T細胞のInterleukin-9産生に対するレチノイドの制御作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口真行、大木伸司、山村隆
  • 学会等名: 第22回日本レチノイド研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] T細胞のInterleukin-9産生に対するレチノイドの制御作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口真行、大木伸司、山村隆
  • 学会等名: 第22回日本レチノイド研究会
  • 発表場所: 日本大学会館(東京都)
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Th17細胞依存性自己免疫応答に対するオーファン核内受容体NR4A2の機能的連関 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司、ベン・レイバニー、山村隆
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] Th17細胞依存性自己免疫応答に対するオーファン核内受容体NR4A2の機能的連関 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司、ベンジャミン・レイバニー、山村隆
  • 学会等名: 日本薬学会第131会年会
  • 発表場所: 静岡(静岡県コンベンションアーツセンター「グランシップ」、静岡県立大学大講堂、ツインメッセ静岡)
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] 多発性硬化症とサイトカインネットワーク (2010)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司
  • 学会等名: 第7回多発性硬化症フォーラム
  • 発表場所: 東京(六本木アカデミーヒルズ49)
  • 年月日: 2010-12-12
• [学会発表] AM80, a synthetic retinoid, ameliorates Th17-mediated autoimmunity of the eye and central nervous system (2010)
  • 著者名/発表者名: Oki S, Raveney BJE, Klemann C, Yamamura T
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-22
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-22
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Raveney B., S.Oki, T.Yamamura
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸(神戸ポートピアホテル、神戸国際展示場)
  • 年月日: 2010-08-22
• [学会発表] AM80, a synthetic retinoid, ameliorates Th17-mediated autoimmunity of the eye and central nervous system (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Oki, Raveney B., Klemann C., T.Yamamura
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸(神戸ポートピアホテル、神戸国際展示場)
  • 年月日: 2010-08-22
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 97h Annual Meeting of the American Association of Immunologist
  • 発表場所: Baltimore USA
  • 年月日: 2010-05-07
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Raveney B., S.Oki., T.Yamamura
  • 学会等名: 97h Annual Meeting of the American Association of Immunologist
  • 発表場所: Baltimore(Baltimore Convention Center), USA
  • 年月日: 2010-05-07
• [学会発表] 合成レチノイドAm80はTh17依存性眼炎症を抑制しFoxp3陽性T細胞を誘導する (2010)
  • 著者名/発表者名: 小口翔、ベン・レイバニー、大木伸司、天竺桂弘子、佐藤準一、山村隆
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 合成レチノイドAm80はTh17依存性眼炎症を抑制しFoxp3陽性T細胞を誘導する (2010)
  • 著者名/発表者名: 小口翔
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山、岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] オーファン核内受容体NR4A2はIL-17産生性T細胞と自己免疫応答に強く連関する (2010)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司、ベン・レイバニー、山村隆
  • 学会等名: 第22回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] オーファン核内受容体NR4A2は1L-17産生性T細胞と自己免疫応答に強く連関する (2010)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司
  • 学会等名: 第22回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 東京、日経ホール
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] AM80, a synthetic retinoid, ameliorates Th17-mediated ocular autoimmunity and promotes the infiltration of Foxp3+T cells into the eye (2009)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司、ベン・レイバニー、山村隆
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] AM80, a synthetic retinoid, ameliorates Th17-mediated ocular autoimmunity and promotes the infiltration of Foxp3+ T cells into the eye (2009)
  • 著者名/発表者名: 大木伸司
  • 学会等名: 第39回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪、大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Raveney B.J.E.
  • 学会等名: 第39回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪、大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] T細胞アナジーに関連したE3リガーゼGRAILの基質同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市川大樹
  • 学会等名: 第39回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪、大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 2nd European Congress of Immunology
  • 発表場所: Berlin Germany
  • 年月日: 2009-09-13
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Raveney B.J.E.
  • 学会等名: 2nd European Congress of Immunology
  • 発表場所: Berlin Germany, International Congress Center
  • 年月日: 2009-09-13
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
  • 学会等名: 9th Annual Conference of FOCIS
  • 発表場所: San Fransisco USA
  • 年月日: 2009-06-11
• [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Raveney B.J.E.
  • 学会等名: 9th Annual Conference of FOCIS
  • 発表場所: San Francisco, USA Marriott Hotel
  • 年月日: 2009-06-11
• [学会発表] Nuclear receptors as therapeutic targets for multiple sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Oki S
  • 学会等名: 2nd Conference of Germany and Japan Neuroimmunology
  • 発表場所: Eibsee Germany
  • 年月日: 2009-06-07
• [学会発表] Nuclear receptors as therapeutic targets for multiple sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Oki S.
  • 学会等名: 2nd Conference of Germany and Japan Neuroimmunology
  • 発表場所: Eibsee Germany, Eibsee Hotel
  • 年月日: 2009-06-07
• [産業財産権] IL-17に起因する炎症を改善するための医薬組成物 (2008)
  • 発明者名: 大木伸司、北條浩彦、三宅幸子、山村隆
  • 権利者名: 大木伸司、北條浩彦、三宅幸子、山村隆
  • 産業財産権番号: 2009-501299
  • 出願年月日: 2008-02-28
• [産業財産権] IL-17産生抑制物質及びそのスクリーニング方法 (2007)
  • 発明者名: 大木伸司、北條浩彦、三宅幸子、山村隆
  • 権利者名: 大木伸司、北條浩彦、三宅幸子、山村隆
  • 産業財産権番号: 2007-049768
  • 出願年月日: 2007-02-28