新規ヌクレオシド誘導体の合成と核酸医薬への展開

• 研究課題/領域番号: 21590119
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 吉村 祐一 東北薬科大学, 薬学部, 准教授 (00230813)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ヌクレオシド / 抗HIV活性 / 光延反応 / Pummerer反応 / イソヌクレオシド / 炭素環ヌクレオシド / 閉環メタセシス反応 / 核酸医薬 / ジヒドロチオピラン / グリコシル化

研究概要

新規抗HIV性ヌクレオシドの開発と高親和性かつ高安定性核酸医薬の開発を目指し、新規ヌクレオシド誘導体のデザインと合成を行った。標的分子としてデザインした化合物は、2, 6-ジオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン誘導体、ジヒドロピラン誘導体、ジヒドロチオピラン誘導体を疑似糖部として有する新規ヌクレオシド誘導体である。これらヌクレオシド誘導体のうち、ジヒドロチオピランを疑似糖部とするシチジン誘導体がHIV増殖に対して阻害効果を示した。

研究成果

• [雑誌論文] A New Route to N1-Substituted Uracil Derivatives Using Hypervalent Iodine (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Kan-no, H.; Kiran, Y. B.; Natori, Y.; Saito, Y.; Takahata, H
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 44 ページ: 1163-1170
• [雑誌論文] Synthesis of 5-Thiodidehydropyranylcytosine Derivatives as Potential anti-HIV Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Yamazaki, Y.; Saito, Y.; Natori, Y.; Imamichi, T.; Takahata, H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21 ページ: 3313-3316
• [雑誌論文] An Access to theβ-Anomer of 4'-Thio-C-ribonucleosides : Hydroboration of 1-C-Aryl-or 1-C-Heteroaryl-4-thiofuranoid Glycals and Its Regiochemical Outcome (2011)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Horii, C.; Yoshimura, Y.; Ariga, F.; Tadokoro, A.; Tanaka, H
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 76 ページ: 8658-8669
• [雑誌論文] Synthesis of 5-Thiodidehydropyranylcytosine Derivatives as Potential anti-HIV Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Yamazaki, Y.; Saito, Y.; Natori, Y.; Imamichi, T.; Takahata, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 21 号: 11 ページ: 3313-3316
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Access to the β-Anomer of 4'-Thio-C-ribonucleosides : Hydroboration of 1-C-Aryl- or 1-C-Heteroaryl-4-thiofuranoid Glycals and Its Regiochemical Outcome (2011)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Horii, C.; Yoshimura, Y.: Ariga, F.; Tadokoro, A.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 巻: 76 号: 21 ページ: 8658-8669
  • DOI: 10.1021/jo201100n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Isonucleosides Constructed on a 2-Oxa-6-thiabicyclo[3.2.0] heptane Scaffold (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Asami, K.; Imamichi, T.; Kuroda, T.; Shiraki, K.; Takahata, H
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 75 ページ: 4161-4171
• [雑誌論文] Synthesis and Antiviral Evaluation ofα-D-2', 3'-Did ehydro-2', 3'-dideoxy-3'-C-hydroxymethyl Nucleosides (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada, K.; Hayakawa, H.; Sakata, S.; Ashida, N.; Yoshimura, Y
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 20 ページ: 6013-6016
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Isonucleosides Constructed on a 2-Oxa-6-thiabicyclo[3.2.0]heptane Scaffold (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Asami, K.; Imamichi, T.; Kuroda, T.; Shiraki, K.; Takahata, H.
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 巻: 75 ページ: 4161-4171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Antiviral Evaluation of α -D-2', 3'-Didehydro-2', 3'-dideoxy-3'-C-hydroxymethyl Nucleosides (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada, K.; Hayakawa, H.; Sakata, S.; Ashida, N.; Yoshimura, Y.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 20 ページ: 6013-6016
  • 査読あり
• [雑誌論文] グリコシド結合形成反応の開発と新規生物活性ヌクレオシド誘導体合成への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一、高畑廣紀
  • 雑誌名: 有機合成化学協会詩 巻: 67 ページ: 798-808
  • NAID: 10025399748
• [雑誌論文] Synthesis of 1-(5, 6-Dihydro-2H-thiopyran-2-yl) uracil by a Pummerer-type Thioglycosylation Reaction : The Regioselectivity of Allylic Substitution (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Yamazaki, Y.; Saito, Y.; Takahata, H
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 65 ページ: 9091-9102
• [雑誌論文] グリコシド結合形成反応の開発と新規生物活性ヌクレオシド誘導体合成への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一、高畑廣紀
  • 雑誌名: 有機合成化学協会詩 67 ページ: 798-808
  • NAID: 10025399748
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 1-(5, 6-Dihydro-2H-thiopyran-2-yl) uracil by a Pummerer-type Thioglycosylation Reaction : The Regioselectivity of AHylic Substitution (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Yoshimura, Yoshiko Yamazaki, Yukako Saito, Hiroki Takahata
  • 雑誌名: Tetrahedron 65 ページ: 9091-9102
  • 査読あり
• [学会発表] ジヒドロピラノヌクレオシドの合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一, 尾本瞬, 湊咲絵, 斎藤有香子, 名取良浩, 高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌(北海道大学)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Synthesis of Nucleoside Derivatives using Novel Glycosylation Reaction (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Yoshimura ; Hiroki Takahata
  • 学会等名: 6th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia(ICCEOCA-6)
  • 発表場所: 香港
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Synthesis of Nucleoside Derivatives using Novel Glycosylation Reaction (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Y.; Takahata, H.
  • 学会等名: 6th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-6)
  • 発表場所: 香港(The Chinese University of Hong Kong)
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Design and Synthesis of 5'-Thio-pyrano-nucleosides as Potential Anti-HIV Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Yoshimura, Yoshiko Yamazaki, Yukako Saito, Yoshihiro Natori, Tomozumi Imamichi, Hiroki Takahata
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium(AIMECS11)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] Design and Synthesis of a Novel Ring-expanded Dihydrothiopyranyl Nucleosides (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Yamazaki, Yuichi Yoshimura, Yukako Saito, Yoshihiro Natori, Tomozumi Imamichi, Hiroki Takahata
  • 学会等名: 15th SIGMA-ALDRICH Organic Synthesis Meeting
  • 発表場所: ベルギー
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] Design and Synthesis of 5'-Thio-pyrano-nucleosides as Potential Anti-HIV Ag (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Yoshimura, Yoshiko Yamazaki, Yukako Saito, Yoshihiro Natori, Tomozumi Imamichi, Hiroki Takahata
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: 東京(京王プラザホテル)
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] Design and Synthesis of a Novel Ring-expanded Dihydrothiopyranyl Nucleoside (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Yamazaki, Yuichi Yoshimura, Yukako Saito, Yoshihiro Natori, Tomozumi Imamichi, Hiroki Takahata
  • 学会等名: 15th SIGMA-ALDRICH Organic Synthesis Meeting
  • 発表場所: ベルギー(Universite Catolique de Louvain)
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] ジヒドロピラノヌクレオシドの合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一, 尾本瞬, 湊咲絵, 斎藤有香子, 名取良浩, 高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] 2, 6-Dioxabicyclo[3.2.0] heptane骨格を有するイソヌクレオシドのデザインと合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一, 小林学史, 金子仁美, 鈴木剛, 高畑廣紀
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] 2, 6-Dioxabicyclo[3.2.0]heptane骨格を有するイソヌクレオシドのデザインと合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一, 小林学史, 金子仁美, 鈴木剛, 高畑廣紀
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都テルサ(京都)
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] ジヒドロチオピランを疑似糖部とする新規ヌクレオシド誘導体のデザインと合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎佳子, 吉村祐一, 斎藤有香子, 高畑廣紀
  • 学会等名: 第40回複素環化学討論会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-10-16
• [学会発表] ジヒドロチオピランを疑似糖部とする新規ヌクレオシド誘導体のデザインと合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎佳子, 吉村祐一, 斎藤有香子, 高畑廣紀
  • 学会等名: 第40回複素環化学討論会
  • 発表場所: 仙台市民会館(仙台)
  • 年月日: 2010-10-16
• [学会発表] 核酸医薬への応用を目指したジヒドロチオピラノヌクレオシドのデザインと合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山崎佳子、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-26
• [学会発表] 核酸医薬への応用を目指したジヒドロチオピラノヌクレオシドのデザインと合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山崎佳子、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学(東京)
  • 年月日: 2009-11-26
• [学会発表] 超原子価ヨウ素試薬によるアリルシランと核酸塩基のカップリング反応を利用した新規炭素環ヌクレオシド合成法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一、太田匡俊、今堀龍志、高畑廣紀
  • 学会等名: 第95回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-10
• [学会発表] 超原子価ヨウ素試薬によるアリルシランと核酸塩基のカップリング反応を利用した新規炭素環ヌクレオシド合成法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一、太田匡俊、今堀龍志、高畑廣紀
  • 学会等名: 第95回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部(東京)
  • 年月日: 2009-06-10
• [学会発表] ラジカル環化を用いた炭素架橋シクロヌクレオシドの合成
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一, 和知克典, 山崎佳子, 高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] ラジカル環化を用いた炭素架橋シクロヌクレオシドの合成
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一, 和知克典, 山崎佳子, 高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡(アブストラクトのみ公表 震災により中止)