4'位が分岐した構造を有する4'-チオヌクレオシドの合成法の開発とその生物活性

• 研究課題/領域番号: 21590123
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 原口 一広 昭和大学, 薬学部, 准教授 (10218638)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ヌクレオシド / グリカール / チオ糖 / グリコシル化 / 抗ウイルス活性 / チオヌクレオシド / 求電子試剤 / 抗腫瘍活性

研究概要

4位にエチニル基あるいはシアノ基を有する4-チオフラノイドグリカールを合成する方法を開発した。グリカールは核酸塩基とのグリコシル化、2'位のヨウ素置換基のラジカル的な還元と脱保護を経て標的化合物である4'-エチニル-2'-デオキシ-4'-チオヌクレオシドや4'-シアノ-2'-デオキシ-4'-チオシチジンへ変換することができた。また、エチニル基を有する糖供与体から1-O-アセトキシ-4-エチニル-4-チオリボフラノースを合成し、4'-エチニル-4'-チオシチジンへ変換することができた。本研究により合成した4'-エチニル-2'-デオキシ-4'-チオグアノシンが低い細胞毒性とともに極めて強力な抗HIV活性を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of 4 Ethynyl-2 deoxy-4 thioribonucleosides and discovery of a highly potent and less toxic NRTI (2011)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Shimada, H.; Kimura, K.; Akutsu, G.; Tanaka, H., Abe, H.; Hamasaki, T.; Baba, M.; Gullen, E. A.; Dutschman, G. E.; Cheng, Y.-C.; Balzarini, Y.
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett 巻: 2 ページ: 692-697
• [雑誌論文] An access to the.-anomer of 4thio-C-ribonucleosides : hydrogoration of 1-C-Aryl-or 1-C-hetreoaryl-4-thiofuranoid glycals and its regiochemical outcome (2011)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Horii, C.; Yoshimura, Y.; Ariga, F.; Tadokoro, A., Tanaka, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 76 ページ: 8608-8669
• [雑誌論文] Phenylsulfanylation of 3 4unsaturated adenosine employing thiophenol-N-iodosuccinimide leads to 4phenylsulfanylcordycepin : synthesis of 4substituted cordycepins on the basis of substitution of the phenylsulfanyl leaving group (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota, Y.; Ehara, M.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 76 ページ: 8710-8717
• [雑誌論文] エポキシ糖の反応性を利用する立体制御された分岐糖ヌクレオシドの合成研究:抗HIV活性を有するFestinavirの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 雑誌名: 昭和大学薬学雑誌 巻: 2 ページ: 15-29
  • NAID: 120006711012
• [雑誌論文] Synthesis of 4'-Ethynyl-2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and discovery of a highly potent and less toxic NRTI (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: ACS Med.Chem.Lett 巻: 2 号: 9 ページ: 692-697
  • DOI: 10.1021/ml2001054
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Access to the β-Anomer of 4'-Thio-C-ribonucleosides : Hydroboration of 1-C-Aryl- or 1-C-Heteroaryl-4-thiofuranoid Glycals and Its Regiochemical Outcome (2011)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Horii, C.; Yoshimura, Y.: Ariga, F.; Tadokoro, A.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 巻: 76 号: 21 ページ: 8658-8669
  • DOI: 10.1021/jo201100n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenylsulfanylation of 3', 4'-unsaturated adenosine employing thiophenol-N-iodosuccinimide leads to 4'-phenylsulfanylcordycepin : synthesis of 4'-substituted cordycepins on the basis of substitution of the phenylsulfanyl leaving group (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 巻: 76 号: 21 ページ: 8710-8717
  • DOI: 10.1021/jo201246y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective preparation of 1-[5-O-(tert-butyldimethylsilyl)-2, 3-dideoxy-3-iodo-.-D-threo-pentofuranosyl] thymine from thymidine : an efficient entry to 3', 4'-unsaturated nucleoside (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubota, Y.; Nakamura, K.; Ishizaki, N.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Syntheth. Commun 巻: 40 ページ: 1758-1764
• [雑誌論文] Electrophilic glycosidation employing 3, 5-O-(di-tert-butylsilylene)-erythro-furanoid glycal leads to exclusive formation of theβ-anomer : synthesis of 2'-deoxynucleosides and its 1'-branched analogues (2010)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Konno, K.; Yamada, K.; Kitagawa, Y.; Nakamura, K. T.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 66 ページ: 4587-4600
• [雑誌論文] Synthesis and anti-HIV-1 evaluation of phosphonates which mimic the 5'-monophosphate of 4'-branched 2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy nucleosides (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubota, Y.; Ishizaki, N.; Haraguchi, K.; Hamasaki, T.; Baba, M.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 18 ページ: 7186-7192
• [雑誌論文] A questionnaire survey of students who attempted the objective structured clinical examination(OSCE) at the School of Pharmacy, Showa University (2010)
  • 著者名/発表者名: Kogo, M.; Saito, I.; Kurata, N.; Sasaki, K.; Ishii, M.; Haraguchi, K.; Kiuchi, Y.; Yamamoto, T.
  • 雑誌名: The Showa University Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 1 ページ: 63-71
• [雑誌論文] Preparation of 4benznensulfonyl-3deoxythymidine and its reaction with organoaluminum and organosilicon reagents (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimada, H.; Kikuchi, S.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Carbohydr. Res 巻: 345 ページ: 2616-2622
• [雑誌論文] Stereoselective preparation of 1-[5-0-(tert-butyldimethylsilyl)-2,3-dideoxy-3-iodo-β-D-threo-pentofuranosyl]thymine : an efficient entry to 3',4'-unsaturated nucleoside (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: Synthetic.Commun. 巻: 40 ページ: 1758-1764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrophilic glycosidation employing 3,5-0-(di-tert-butylsilylene)-erythro-furanoid glycals leads to exclusive formation of the β-Anomer: Synthesis of 2'-deoxynucleosides and its 1'-branched analogues (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 66 ページ: 4587-4600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and anti-HIV-1 evaluation of phosphonate which mimics the 5'-monophosphate of 4'-branched 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy nucleoside (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 巻: 18 ページ: 7186-7192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of 4'-benzenesulfonyl-3'-deoxythymidine and its reaction with organoaluminum and organosilicon reagents (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: Carbohydrate Research 巻: 345 ページ: 2616-2622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and antiviral evaluation of 4'-alkoxy analogues of 9-(-D-xylofuranosyl) adenine (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubota, Y.; Ishizaki, N.; Kaneda, Y.; Haraguchi, K.; Odanaka, Y.; Tanaka, H.; Kato, N.; Baba, M.; Balzarini, J.
  • 雑誌名: Antiviral Chem. Chemother 巻: 19 ページ: 201-212
• [雑誌論文] Additive Pummerer reaction of 3, 5-O-(di-t-butylsilylene)-4-thiofuranoid glycal : A high yield and.-selective entry to 4'-thioribonucleosides (2009)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Matsui, H.; Takami, S.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 74 ページ: 2616-2619
• [雑誌論文] Solvent effect observed in nucleophilic substitution of 4'-(benzoyloxy) cordycepin with AlMe3 : stereochemical evidence for SNi mechanism (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubota, Y.; Kunikata, M.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 74 ページ: 3402-3405
• [雑誌論文] Nucleophilic substitution approach to 4'-substituted thymidines by employing 4'-benzenesulfonyl leaving group (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada, H.; Kikuchi, S.; Okuda, S.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 65 ページ: 6008-6016
• [雑誌論文] Synthesis of-(±)-4'-ethynyl-5', 5'-difluoro-2', 3'-didehydro-3'-deoxy-carbocyclic thymidine : a difluoromethylidene analogue of promising anti-HIV agent Ed4T (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto, H.; Haraguchi, K.; Ida, M.; Nakamura, K. T.; Kitagawa, Y.; Hamasaki, T.; Baba, M.; Shimbara Matsubayashi, S.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 65 ページ: 7630-7636
• [雑誌論文] Reaction of the 4'-benzenesulfonyl derivatives of thymidine with organosilicon and organoaluminum reagent (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada, H.; Kikuchi, S.; Okuda, S.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 巻: 53 ページ: 1-2
• [雑誌論文] Synthesis and anti-HIV activity of 4'-C-ethynyl-2'-deoxy-4'-thionucleosides (2009)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Shimada, H.; Akutsu, G.; Kimura, K.; Tanaka, H.; Hamasaki, T.; Baba, M.; Gullen, E. A.; Dutschman, G. E.; Cheng, Y.-C.; Balzalini, J.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 巻: 53 ページ: 97-98
• [雑誌論文] Synthesis of 4'-substituted cordycepins via benzenesulfenylation at the 4'-position as a key step (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubota, Y. Ehara, M.; Shimada, H.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 巻: 53 ページ: 99-100
• [雑誌論文] Additive Pummerer Reaction of 3,5-o-(Di-t-butylsilylene)-4-thiofuranoid Glycal : A High Yield and β-Selective Entry to 4'-Thioribonucleosides (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 74 ページ: 2616-2619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solvent Effect Observed in Nucleophilic Substitution of 4'-(Benzoyloxy)cordycepin with A1Me3 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 74 ページ: 3402-3405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleophilic Substitution Approach to 4'-Substituted Thymidines by Employing 4'-Benzenesulfonyl Leaving Group (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 雑誌名: Tetrahedron 65 ページ: 6008-6016
  • 査読あり
• [学会発表] Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4'-ethynyl-2'-deoxy-4'-thionucleosides (2011)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 学会等名: the 2nd International Conference of Medchem 2011
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 2011-08-10
• [学会発表] 糖部1'位にメチル基を有するジオキソラニルヌクレオシドの合成とその抗ウイルス活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田豊、金田有里、原口一広、加藤宣、馬場昌範、田中博道
  • 学会等名: 第131年回
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 長期投薬患者に対する薬剤師の電話による治療支援の有用性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新田光代、原和夫、山本信夫、亀井美和子、木内祐二、原口一広
  • 学会等名: 第131年回
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 1'位にメチル基を有するジオキソラニルヌクレオシドの合成とその抗HCV活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田豊、金田有里、原口一広、加藤宣之、田中博道
  • 学会等名: 第21回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4'-ethynyl-2'-deoxy-4'-thionucleosides (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Haraguchi, H. Shimada, G. Akutsu, K. Kimura, H. Tanaka, H. Abe, T. Hamasaki, M. Baba, E. A. Gullen, G. E. Dutschman, Y.-C. Cheng, J. Balzalini
  • 学会等名: The 2nd International Conference of Medchem 2011
  • 発表場所: Beijing, China
• [学会発表] A 1'-methyl substituted 4'-thiothymidine as promising inhibitor of orthopoxviruses in vitro and in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Duraffour, K. Haraguchi, K. Yamada, H. Tanaka, R. Snoeck, G. Andrei
  • 学会等名: 6th European Meeting on Viral Zoonoses
  • 発表場所: Raphael, France
• [学会発表] 4'置換ヌクレオシド5'モノリン酸のミミックであるホスホネートの合成とその抗HIV活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4'-C-ethynyl-2'-deoxy-4'-thioribonucleosides (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 学会等名: the 19th International Round Table on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids
  • 発表場所: Lyon, France
  • 年月日: 2010-08-29
• [学会発表] 糖部4'位に置換基を有するヌクレオシドホスホネート誘導体の合成とその抗ウイルス活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 学会等名: 第19回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] 有機アルミニウム試剤を用いる糖部修飾ヌクレオシドの新規合成法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 学会等名: 第8回次世代を担う有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-13
• [学会発表] m-CPBAによるエリスロフラノイドグリカールのタンデム型エポキシ化/m-クロロベンゾイルオキシ化:psicofuranose誘導体の新規合成法の開発と糖供与体としての利用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] エポキシ糖の反応性を利用する立体制御された分岐糖ヌクレオシドの合成法の確立抗HIV活性を有するFestinavirの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 糖部4'位に置換基を有するヌクレオシドホスホネート誘導体の合成とその抗ウイルス活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] m-CPBAによるエリスロフラノイドグリカールのタンデム型エポキシ化/m-クロロベンゾイルオキシ化反応: psicofuranose誘導体の新規合成法の開発と糖供与体としての利用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原口一広、紺野奇重、田中博道
  • 学会等名: 第130年回
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] エポキシ糖の反応性を利用する立体制御された分岐糖ヌクレオシドの合成法の確立:抗HIV活性を有するFestinavirの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原口一広
  • 学会等名: 第130年回
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 糖部4'位に置換基を有するヌクレオシドホスホネート誘導体の合成とその抗ウイルス活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田豊、石崎伸英、原口一広、田中博道
  • 学会等名: 第130年回
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 糖部4'位に置換基を有するヌクレオシドホスホネート誘導体の合成とその抗HIV活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田豊、石崎伸英、中村拡司、原口一広、田中博道、濱崎隆之、馬場昌範
  • 学会等名: 第20回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Synthesis and anti-HIV activity of 4'-C-Ethynyl-2'-deoxy-4'-thionucleosides (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Haraguchi, H. Shimada, G. Akutsu, K. Kimura, H. Tanaka, T. Hamasaki, M. Baba, E. A. Gullen, G. E. Dutschman, Y.-C. Cheng, J. Balzalini
  • 学会等名: XIX International Round Table on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids
  • 発表場所: Lyon, France
• [学会発表] Synthesis and Anti-HIV Activity of 4'-C-Ethynyl-2'-deoxy-4'-thionucleosides (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Haraguchi
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Rhode Island
  • 年月日: 2009-07-07
• [学会発表] フラノイドグリカールを利用する面選択的なグリコシル化反応:アノマー位が分岐したチミジン誘導体の合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原口一広、紺野奇重、田中博道
  • 学会等名: 第129年回
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 糖部4'位のベンゼンスルフェニル化を鍵反応とする4'-置換コルジセピンの新規合成法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 窪田豊、江原真理子、熊本浩樹、島田央、原口一広、田中博道
  • 学会等名: 第129年回
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Synthesis and anti-HIV activity of 4'-C-ethynyl-2'-deoxy-4'-thionucleoside (2009)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, K.; Shimada, H.; Akutsu, G.; Kimura, K.; Tanaka, H.; Hamasaki, T.; Baba, M.; Gullen, E. A.; Dutschman, G. E.; Cheng, Y.-C.; Balzalini, J
  • 学会等名: 第36回核酸化学シンポジウム(第7回国際核酸化学シンポジウム)
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] Reaction of the 4'-benzenesulfonyl derivatives of thymidine with organosilicon and organoaluminum reagent (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada, H.; Kikuchi, S.; Okuda, S.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 学会等名: 第36回核酸化学シンポジウム(第7回国際核酸化学シンポジウム)
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] Synthesis of 4'-substituted cordycepins via benzenesulfenylation at the 4'-position as a key step (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubota, Y. Ehara, M.; Shimada, H.; Haraguchi, K.; Tanaka, H.
  • 学会等名: 第36回核酸化学シンポジウム(第7回国際核酸化学シンポジウム)
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] 4'-C-エチニル-2'-デオキシ-4'-チオヌクレオシドの合成とその抗HIV活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原口一広、島田央、阿久津源太、木村圭吾、田中博道、濱崎隆之、馬場昌範、Elizabeth A. Gullen、Ginger E. Dutschman、Yung-Chi Cheng、Jan Balzarini
  • 学会等名: 第19回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Synthesis and anti-HIV activity of 4'-C-ethynyl-2'-deoxy-4'-thionucleosides (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Haraguchi, H. Shimada, G. Akutsu, K. Kimura, H. Tanaka, T. Hamasaki, M. Baba, E. A. Gullen, G. E. Dutschman, Y.-C. Cheng, J. Balzalini
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Purine, Pyrimidine and Related Substance
  • 発表場所: Rhode Island