薬剤抵抗性の発現機構解明と薬動力学解析に基づく対処法の構築

• 研究課題/領域番号: 21590150
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 山本 康次郎 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70174787)
• 研究分担者: 中村 智徳 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30251151) ; 中村 克徳 信州大学, 医学部附属病院, 准教授 (20361363)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 薬剤抵抗性 / ワルファリン / ビタミンK / VKORC1 / アザチオプリン / ITPA / 遺伝子多型 / ITPA遺伝子 / ビタミンKエポキシド還元酵素 / キサンチンオキシダーゼ / 遺伝子 / 薬剤反応性 / 臨床

研究概要

ワルファリン抵抗性因子としてビタミンK還元酵素遺伝子VKORC1が重要である一方、ビタミンK代謝酵素であるCYP4F2の影響は限定的であった。全身紅斑性エリテマトーデス患者におけるアザチオプリンの治療効果に及ぼすチオプリンメチル基転移酵素(TPMT)およびイノシン三リン酸化酵素(ITPA)遺伝子型の、臨床における治療効果への影響を検討した。我が国では伝統的に低用量でアザチオプリンによる治療が行われるため、ITPA遺伝子変異を有する患者では十分に効果が得られるが、通常型の場合はやや効果が劣ることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] CYP4F2 gene polymorphism as a contributor to warfarin maintenance dose in Japanese subjects (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Nakamura
  • 雑誌名: J Clin Pharm Ther 巻: (in press) 号: 4 ページ: 481-485
  • DOI: 10.1111/j.1365-2710.2011.01317.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP4F2 gene polymorphism as a contributor to warfar in maintenance dose in Japanese subjects (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Obayashi K, Araki T, Aomori T, Fujita Y, Okada Y, Kurabayashi M, Hasegawa A, Ohmori S, Nakamura T, Yamamoto K
  • 雑誌名: J. Pharmacy Ther 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms on time to determine the warfarin maintenance dose (2011)
  • 著者名/発表者名: Aomori T, Obayashi K, Fujita Y, Araki T, Nakamura K, Nakamura T, Kurabayashi M, Yamamoto K
  • 雑誌名: Pharmazie 巻: 66 ページ: 222-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of CYP2C9 and vitamin k oxide reductase complex (VKORC)1 polymorphisms on time to determine the warfarin maintenance dose (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohru Aomori
  • 雑誌名: Pharmazie 巻: 66 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms on time to determine the warfarin maintenance dose. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohru Aomori
  • 雑誌名: Die Pharmazie 巻: 66 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inosine triphosphate pyrophosphatase 94C>A polymorphism : clinical implications for patients with systemic lupus erythematosus treated with azathioprine (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Okada Y, Nakamura K, Hiromura K, Nojima Y, Nakamura T
  • 雑誌名: Exp Opin Drug Saf 巻: 9(3) ページ: 447-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inosine triphosphate pyrophosphatase 94C>A polymorphism : clinical implications for patients with systemic lupus erythematosus treated with azathioprine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koujirou Yamamoto
  • 雑誌名: Expert Opinion in Drug Safety 巻: 9 ページ: 447-457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inosine triphosphate pyrophosphatase 94C>A polymorphism : clinical implications for patients with systemic lupus erythematosus treated with azathioprine. (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本康次郎, 岡田裕子, 中村智徳, et al.
  • 雑誌名: Expert Opinion in Drug Safety (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid SNP detection of the cytochrome P450 (CYP) 2C9 and the vitamin K oxide reductase (VKOR) gene for the warfarin dose adjustment by SMart-Amplification Process (2009)
  • 著者名/発表者名: Aomori T, Yamamoto K, Oguchi-Katayama A, Kawai Y, Ishidao T, Mitani Y, Kogo Y, Lezhava A, Fujita Y, Obayashi K, Nakamura K, Kohnke H, Wadelius M, Ekstrom L, Skogastierna C, Rane A, Kurabayashi M, Murakami M, Cizdziel PE., Hayashizaki Y, Horiuchi R
  • 雑誌名: Clin. Chem 巻: 55(4) ページ: 804-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pro32Thr polymorphism of inosine triphosphate gene predicts efficacy of low-dose azathioprine for patients with systemic lupus erythematosus (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Nakamura K, Hiromura K, Nojima K, Horiuchi R, Yamamoto K
  • 雑誌名: Clin. Pharmacol. Ther 巻: 85(5) ページ: 527-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] 山本康次郎, 岡田裕子, 中村智徳 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本康次郎, 岡田裕子, 中村智徳
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 45(12) ページ: 3089-94
• [雑誌論文] Pro32Thr polymorphism of inosine triphosphate gene predicts efficacy of low-dose azathioprine for patients with systemic lupus erythematosus. (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡田裕子, 中村智徳, Hiromura K, et al.
  • 雑誌名: Clinical Pharmacology and Therapeutics 55 ページ: 527-530
  • 査読あり
• [雑誌論文] アザチオプリンの治療効果に対するITPA 94C>A遺伝子多型の影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本康次郎、岡田裕子、中村智徳, 他
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 45 ページ: 3089-3094
• [雑誌論文] Sensitive and simple determination of vitamin K1 in human plasma by ultra-performance liquid chromatography coupled with a fluorescence detector
  • 著者名/発表者名: Ohno, I, Araki T, Kawano M, Nakamura T, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Liq Chromatogr & Related Tech. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitive and simple determination of vitamin K1 in human plasma by ultra-performance liquid chromatography coupled with a fluorescence detector
  • 著者名/発表者名: Izumi Ohno
  • 雑誌名: J Liq Chromatogr & Related Tech 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] Comparison of the VKOR inhibitory activity by S-and R-warfarin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Araki T, Nakamura T, Yamamoto K
  • 学会等名: 2nd Asian Federation for Pharmaceutical Sciences
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Comparison of the VKOR inhibitory activity by S-and R-warfarin (2011)
  • 著者名/発表者名: Masashi Kawano
  • 学会等名: 2nd Asian Federation for Pharmaceutical Science 2011
  • 発表場所: クアラルンプール(マレーシア)
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] 肝ミクロソームを用いたSおよびRワルファリンによるVKOR阻害活性の比較検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川野雅嗣, 荒木拓也, 中村智徳, 山本康次郎
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東邦大学、船橋
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] Effect of genetic polymorphisms on the efficacy of low-dose azathioprine therapy in patients with systemic lupus erythematosus (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohru Aomori
  • 学会等名: 10th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics
  • 発表場所: ブダペスト(ハンガリー)
  • 年月日: 2011-06-26
• [学会発表] Association of genotype, pharmacokinetics of vitamin Ks, and response of warfarin (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuya Araki, Masashi Kawano, Izumi Ohno, Tomonori Nakamura, Koujirou Yamamoto
  • 学会等名: 第5回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学病院
• [学会発表] Effect of genetic polymorphisms on the efficacy of low-dose azathioprine therapy in patients with systemic lupus erythematosus (2011)
  • 著者名/発表者名: Aomori T, Nagamine A, Takenaka M, Okada Y, Hiromura K, Nojima Y, Araki T, Nakamura T, Yamamoto K
  • 学会等名: 10th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics
  • 発表場所: Budapest, Hungary
• [学会発表] Contribution of genetic polymorphisms to the efficacy of low-dose azathioprine therapy in Japanse patients with systemic lupus erythematosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ayumu Nagamine
  • 学会等名: 第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] ITPA遺伝子多型解析のSLE患者におけるアザチオプリン薬物療法への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村智徳
  • 学会等名: 第20回日本医療薬学会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2010-11-14
• [学会発表] The inpact of VKORC1 and CYP2C9 genetic polymorphisms on warfarin response in Indonesian patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Taofik Rusdiana
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25回年会
  • 発表場所: さいたま市
  • 年月日: 2010-10-07
• [学会発表] Contribution of genetic polymorphisms to the efficacy of low-dose azathioprine therapy in Japanese patients with systemic lupus erythematosus (2010)
  • 著者名/発表者名: Ayumu Nagamine, Miki Takenaka, Tohru Aomori, Yuko Okada, Keiju Hiromura, Yoshihisa Nojima, Takuya Araki, Tomonori Nakamura, Koujirou Yamamoto
  • 学会等名: 第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] The Contribution of CYP3A5 and MDR1 (ABCB1) Polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in patients with Rheumatoid arthritis and Lupus nephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ayano Ito, Yuko Okada, Keiju Hiromura, Yoshihisa Nojima, Takuya Araki, Tomonori Nakamura, Koujirou Yamamoto
  • 学会等名: 第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ITPA遺伝子多型解析のSLE患者におけるアザチオプリン薬物療法への応用. シンポジウム20 病院薬剤師による薬物治療個別化への遺伝子情報の活用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村智徳
  • 学会等名: 第20回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] ワルファリン維持投与量に対するCYP4F2遺伝子多型の影響の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村克徳, 荒木拓也, 大林恭子, 川名純一, 倉林正彦, 中村智徳, 大森栄, 山本康次郎
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] Determination of genetic polymorphism of CYP2C9 and VKORC1 as a contributor of warfarin dose in Indonesian population. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taofik Rusdiana, 中村智徳, Takuya Araki, et al.
  • 学会等名: 第24回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-28
• [学会発表] CYP4F2 gene polymorphism as a contributor of warfarin dose in Japanese (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Nakamura, Kyoko Obayashi, Junichi Kawana, Hiroyasu Ogata, Kazuhiko Hanada, Masahiko Kurabayashi, Akira Hasegawa, Tomonori Nakamura, Koujirou Yamamoto
  • 学会等名: 16th International Conference on Cytochrome P450
  • 発表場所: Nago, Okinawa, Japan
  • 年月日: 2009-06-21
• [学会発表] CYP4F2 gene polymorphism as a contributor of warfarin dose in Japanese. (2009)
  • 著者名/発表者名: 中村智徳, Kyoko Obayashi, Junichi Kawana, et al.
  • 学会等名: 16th International Conference on Cytochrome P450
  • 発表場所: 名護(沖縄)
  • 年月日: 2009-06-21
• [学会発表] Influence of CYP3A5 and MDR1 (ABCB1) polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in patients with rheumatoid arthritis and lupus nephritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Nakamura, Yuko Okada, Keiju Hiromura, Yoshihisa Nojima, Katsunori Nakamura, Koujirou Yamamoto
  • 学会等名: 3rd Asian Pacific Region ISSX Meeting
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2009-05-11
• [学会発表] Individualization of Azathioprine dose for patients with Systemic Lupus Erythematosus 38th European Society of Clinical Pharmacy (2009)
  • 著者名/発表者名: Koujirou Yamamoto, Yuko Okada, Katsunori Nakamura, Tomonori Nakamura, Keiju Hiromura, Yoshihisa Nojima
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
• [学会発表] Influence of CYP3A5 and MDR1 (ABCB1) polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in patients with rheumatoid arthritis and lupus nephritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Nakamura, Yuko Okada, Keiju Hiromura, Yoshihisa Nojima, Katsunori Nakamura, Koujirou Yamamoto
  • 学会等名: 30th American College of Clinical Pharmacy
  • 発表場所: Anaheim, CA, USA
• [学会発表] ワルファリン維持投与量決定までの期間に対する VKOR および CYP2C9 遺伝子型の影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青森達, 大林恭子, 中村克徳, 中村智徳, 倉林正彦, 三谷康正, 石田尾武文, 片山敦子, Alexander Lezhava, 林崎良英, 山本康次郎
  • 学会等名: 第16回日本遺伝子診療学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Individualization of Azathioprine dose for patients with Systemic Lupus Erythematosus. (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本康次郎, 岡田裕子, 中村智徳, 他
  • 学会等名: 38th European Society of Clinical Pharmacy
  • 発表場所: ジュネーブ(スイス)
• [備考]
  • URL: http://clinpharmacol.dept.med.gunma-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://clinpharmacol.dept.med.gunma-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://clinpharmacol.dept.med.gunma-u.ac.jp/achievement2010.html
• [備考] 群馬大学大学院医学系研究科臨床薬理学分野
  • URL: http://clinpharmacol.dept.med.gunma-u.ac.jp/achievement2010.html