L型カルシウムチャネル阻害薬の開口状態親和性の定量的解析と阻害薬作用のモデル化

• 研究課題/領域番号: 21590275
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 山田 充彦 信州大学, 医学部, 教授 (10263237)
• 連携研究者: 中田 勉 信州大学, 医学部, 助教 (70452141)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: Ca_V<1. 2> L型カルシウムチャネル / ジヒドロピリジン / 膜電位依存性不活性化 / Timothy症候群 / アロステリックモデル / L型カルシウムチャネル / Ca_v1.2 / 不活性化

研究概要

高血圧症の治療などに広く用いられるニフェジピンという薬が、致死的不整脈を予防する効果も有することを見出した。ニフェジピンは、L型カルシウムチャネルという細胞外カルシウムを細胞内に運搬する蛋白質を阻害する。本研究では、心臓のL型カルシウムチャネルを構成する遺伝子を培養細胞に導入し、その機能を解析することで、ニフェジピンがどのような機序で致死的不整脈を予防する効果を発揮するかを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Two mechanistically distinct effects of dihydro pyridine nifedipine on Ca^V〈1. 2〉L-type Ca^<2+> channels revealed by Timothy syndrome mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sheng, X., Nakada, T., Kobayashi, M., Kashihara, T., Shibazaki, T., Horiuchi-Hirose, M., Gomi, S., Hirose, M., Aoyama, T., Yamada, M
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic receptor-mediated activation of Gi/o proteins alters basal t-tubular and sarcolemmal L-type Ca^<2+> channel activity through phosphatases in heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashihara, T., Nakada, T., Shimojo, H., Horiuchi-Hirose, M., Gomi, S., Shibazaki, T., Sheng, X., Hirose, M., Hongo, M., and Yamada, M
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 巻: 302 号: 8 ページ: 1645-1654
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00589.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic receptor-mediated activation of G_<i/o> proteins alters basal t-tubular and sarcolemmal L-type Ca^<2+> channel activity through phosphatases in heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashihara, T.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol. 巻: 302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two mechanistically distinct effects of dihydropyridine nifedipine on Ca_v 1.2 L-type Ca^<2+> channels revealed by Timothy syndrome mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sheng, X., et al
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid-Sensing Ion Channels in Blood Volume Regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 75 号: 4 ページ: 781-782
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-11-0085
  • NAID: 10028102876
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diacylglycerol Kinase &zeta; Inhibits Ventricular Tachyarrhythmias in a Mouse Model of Heart Failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirose, M., Takeishi, Y., Niizeki, T., Nakada, T., Shimojo, H., Kashihara, T., Horiuchi-Hirose, M., Kubota, I., Mende, U., Yamada, M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 75 号: 10 ページ: 2333-2342
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-10-1213
  • NAID: 10029459214
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in the density of t-tubular L-type Ca^<2+> channel currents in failing ventricular my cytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi-Hirose, M., Kashihara, T., Nakada, T., Kurebayashi, N., Shimojo, H., Shibazaki, T., Sheng, X., Yano, S., Hirose, M., Hongo, M., Sakurai, T., Moriizumi, T., Ueda, H., and Yamada, M
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 巻: 300(3) 号: 3 ページ: 978-988
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00508.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin activates Ca^<2+>-permeating nonselective cation channels through protein kinase C in human umbilical vein endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsujino, N, Nakada, T., Tsubouchi, K., Kobayashi, M., Kawai, Y., Yano, S., Matsunaga, T., Hirose, M., Ohmori, S., Ohhashi, T., Yamada, M
  • 雑誌名: Shinshu Med. J 巻: 59 ページ: 13-26
  • NAID: 130004810183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicorandil ameliorates impulseconduction disturbances during ischemia in isolated arterially perfused canine atria (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirose, M., Yano, S., Nakada, T., Horiuchi-irose, M., Tsujino, N., Yamada, M
  • 雑誌名: Int. J. Cardiol 巻: 146 号: 1 ページ: 37-43
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2009.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin activates Ca^<2+>-permeating nonselective cation channels through protein kinase C in human umbilical vein endothelial cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsujio, N.
  • 雑誌名: Shinshu Medical Journal 巻: 59 ページ: 13-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in the density of t-tubular L-type Ca^<2+> channel currents in failing ventricular myocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi-Hirose, M., et al.
  • 雑誌名: American Journal Physiology Heart and Circulatory Physiology 巻: 300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid-sensing ion channels in blood volume regulation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 75 ページ: 781-782
  • NAID: 10028102876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels, protectors of the heart (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M
  • 雑誌名: J. Physiol.(Lond) 巻: 582 号: 2 ページ: 283-286
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2009.179028
  • NAID: 120007110425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selectiveα_〈1A〉-adrenoceptor stimulation induces Mueller' s smooth muscle contraction in an isolated canine upper eyelid preparation (2010)
  • 著者名/発表者名: Yano, S., Hirose, M., Nakada, T., Nakayama, J., Matsuo, K., Yamada, M
  • 雑誌名: Curr. Eye Res 巻: 35 号: 5 ページ: 363-369
  • DOI: 10.3109/02713680903518858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective α_<1A>-adrenoceptor stimulation induces Mueller's smooth muscle contraction in an isolated canine upper eyelid preparation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yano, S., et al.
  • 雑誌名: Current Eye Research 巻: 35 ページ: 363-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of hormone-sensitive lipase-disruption on cardiac energy metabolism in response to fasting and refeeding (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, J., Ueno, M., Uno, M., Hirose, Y., Zenimaru, Y., Takahashi, S., Osuga, J. I., Ishibashi, S., Takahashi, M., Hirose, M., Yamaa, M., Kraemer, F. B., Miyamori, I
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab 巻: 297 ページ: 1115-1124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diaclglycerol seζinhibits G_〈αq〉-induced atrial remodeling in transgenic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirose, M., Takeishi, Y., Niizeki, T., Shimojo, H., Nakada, T., Kubota, I., Nakayama J., Mende, U., Yamada, M
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 6 ページ: 78-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase ζ inhibits G_<αq>-induced atrial remodeling in transgenic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirose, M., et al.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 6 ページ: 78-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicorandil ameliorates impulse conduction disturbances during ischemia in isolated arterially perfused canine atria. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirose, M., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Cardiol. E-pub(in press)(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of hormone-sensitive lipase-disruption on cardiac energy metabolism in response to fasting and refeeding. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, J., et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels, protectors of the heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M.
  • 雑誌名: J.Physiol.(Lond.) 582 ページ: 283-286
  • NAID: 120007110425
  • 査読あり
• [学会発表] HSF1は老年性心アミロイドーシスによる心臓の電気的・構造的リモデリングを改善する (2012)
  • 著者名/発表者名: 弘瀬雅教
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 不全心室筋細胞のT管のL型Ca^<2+>チャネル活性を低下させるG蛋白質共役型受容体の特定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] L型カルシウムチャネルの結合膜局在化におけるジャンクトフィリンの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田勉
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] L型カルシウムチャネルとリアノジン受容体の結合膜局在化におけるジャンクトフィリンの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田勉
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 心不全での慢性的β_2アドレナリンおよびM_2ムスカリン受容体刺激によるT管L型Ca^<2+>チャネルの抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] Proximal C-terminus of α1C subunits is necessary for junctional membrane-targeting of cardiac L-type calcium channel (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakada, T.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Timothy症候群点変異により明らかとなったL型C^<a2+>チャネル阻害薬ニフェジピンの2つの異なる作用機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 生暁郷
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 不全心室筋細胞のT管のL型Ca^<2+>チャネル活性低下への慢性的β_2アドレナリン受容体刺激の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] 心筋L型カルシウムチャネルの結合膜局在化モチーフの探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中田勉, 他
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(誌上開催)
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] β2アドレナリン受容体を介したG_i/o蛋白質の活性化は不全心室筋細胞のT管のL型Ca^<2+>チャネル電流密度を減少させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英, 他
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(誌上開催)
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] オルメサルタンは心不全モデルマウスにおける心房筋のリモデリングを改善する (2011)
  • 著者名/発表者名: 弘瀬雅教, 他
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(誌上開催)
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] Receptor-medated activation of G_<i/o> proteins causes a decrease in the t-tubular L-type Ca^<2+> channel current density in failing ventricular myocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Kashihara, et al.
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜(誌上開催)
  • 年月日: 2011-03-20
• [学会発表] GLT細胞を用いた心筋L型Ca^<2+>チャネルのクラスタリング機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中田勉, 他
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] 不全心室筋細胞のT管L型Ca^<2+>チャネル電流密度減少機構への百日咳毒素感受性G蛋白質(G_i/o)の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英, 他
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] ニフェジピンは超遅延性膜電位依存性不活性化を安定化してL型Ca^<2+>チャネルを抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 生暁娜, 他
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] 不全心室筋細胞のT管のL型Ca^<2+>チャネル電流密度の減少に百日咳毒素感受性G蛋白質(G_<i/o>)が果たす役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英, 他
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] Involvement of protein phosphatases 1 and/or 2A in a decrease in the t-tubular L-type Ca^<2+> channel current density in failing myocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kashihara, T., et al.
  • 学会等名: The XX^<th> World Congress of the ISHR
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-03-13
• [学会発表] I_<Kr>and I_<Kr>channel suppressn cses early after depolarizations by preventing deactivation L-type Ca^<2+> channs in ventricular myocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Ohta, K., Niwa, A., Tsujino, N., akada, T. and Hirose, M
  • 学会等名: The 36th International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [図書] 心筋細胞とメカニカルストレス応答 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田充彦、南山堂横山光宏、井上信孝
  • 出版者: 循環器ストレス学
• [図書] 循環器ストレス学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田充彦
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 大学公式ホームページ
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/doctoral/m-science/yakuri.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-yakuri/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/medical_science/course/course06.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/doctoral/m-science/yakuri.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/eng/graduate/course/36532.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/medical_science/course/course06.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/medical_science/course/course06.html