TGF-βシグナルによる腫瘍化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21590328
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 昭和薬科大学 (2010-2011); 筑波大学 (2009)
• 研究代表者: 伊東 進 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (70223154)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: TGF-β / Smad / がん / 血管新生 / ノックアウトマウス / TMEPAI / C180RF1 / 細胞増殖抑制 / 発がん / TGF-beta / Tie2-Cre / C18orf1

研究概要

TMEPAI遺伝子の発現がwntとTGF-βシグナルによって相乗的誘導されることを見出した。
TMEPAIファミリー分子C18Orf1がTMEPAIと同様にTGF-βシグナルを抑制することを見出した。
TMEPAIとC18Orf1のノックアウトマウスを作出したが、現在まで表現型を見出すことはできなかった。
血管内皮特異的Smad2/3ダブルノックアウトは、血管構造がもろくなっていることを見出した。また、その原因として、claudin5、S1PR1、N-カドヘリンの発現が弱くなっていることに起因することを見出した。
Smad2/3欠損血管内皮細胞は、シェアストレスにより、野生型の血管内皮細胞に比較して、形態変化を起こしていた。

研究成果

• [雑誌論文] Interference of E2-2-mediated effect in endothelial cells by FAM96B through its limited expression of E2-2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yang W., Itoh F., Ohya H., Kishimoto F., Tanaka A., Nakano N., Itoh S., Kato M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 10 ページ: 1808-1814
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02022.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of TCF7L2 for TGF-β-dependent transcriptional activation of the TMEPAI gene (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano N, Itoh S, Watanabe Y, Maeyama K, Itoh F, Kato M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 285 ページ: 38023-38033
  • NAID: 120007137359
  • URL: http://www.jbc.org/content/285/49/38023.long
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flk1-GFP BAC Tg Mice: An Animal Model for the Study of Blood Vessel Development (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishitobi H., Matsumoto K., Azami T., Itoh F., Itoh S., Takahashi S., Ema M
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 59 号: 5 ページ: 615-622
  • DOI: 10.1538/expanim.59.615
  • NAID: 130000419256
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of endothelial cell activation by bHLH protein E2-2 and its impairment of angiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A., Itoh F., Nishiyama K., Takezawa T., Kurihara H., Itoh S., Kato M
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 号: 20 ページ: 4138-4147
  • DOI: 10.1182/blood-2009-05-223057
  • 査読あり
• [雑誌論文] TMEPAI, a transmembrane TGF-β-inducible protein, sequesters from active participation in TGF-β signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y., Itoh S., Goto T., Ohnishi, E., Inamitsu M., Itoh F., Satoh K., Wiercinska E., Yang W., Shi L., Tanaka A., Nakano N., Mommaas A. M., Shibuya H., ten Dijke P., Kato M
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 37 号: 1 ページ: 123-134
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2009.10.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flk1-GFP BAC Tg mice : an animal model for the study of blood vessel development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishitobi, et al.
  • 雑誌名: Exp.Animals 巻: 59 ページ: 615-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of endothelial cell activation by bHLH protein E2-2 and its impairment of angiogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tnanaka, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 4138-4147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of TCF7L2 for TGF-β-dependent transcriptional activation of the TMEPAI gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 38023-38033
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血管新生におけるTGF-βファミリーの役割と疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子、伊東進、加藤光保
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 28 ページ: 877-882
• [雑誌論文] 概要-TGF-βファミリー研究の新しい流れ (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮澤恵二、伊東進
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 28 ページ: 850-855
• [雑誌論文] TGF-βファミリーシグナルの抑制作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊東進
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 234 ページ: 893-899
• [雑誌論文] TMEPAI, a transmembrane TGF-b-inducible protein, sequesters from active participation in TGF-β signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukihide Watanabe, et al
  • 雑誌名: Molecular Cell 37 ページ: 123-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poor vessel formation in embryos from knock-in mice expressing ALK5 with L45 loop mutation defective in Smad activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh F., Itoh S., Carvalho R. L. C., Adachi T., Ema M., Goumans M.-J., Larsson J., Karlsson S., Takahashi S., Mummery C. L., ten Dijke P., Kato M
  • 雑誌名: Lab. Invest 巻: 89 号: 7 ページ: 800-810
  • DOI: 10.1038/labinvest.2009.37
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAL1/SCL relieves the E2-2-mediated repression of VEGFR2 promoter activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A., Itoh F., Itoh S., Kato M
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 145 号: 2 ページ: 129-135
  • DOI: 10.1093/jb/mvn158
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAL1/SCL relieves the E2-2-mediated repression of VEGFR2 promoter activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aya Tanaka, et al
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 145 ページ: 129-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poor vessel formation in embryos from knock-in mice expressing ALK5 with L45 loop mutation defective in Smad activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Itoh, et al
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 89 ページ: 800-810
  • 査読あり
• [学会発表] Cooperative International Framework in TGF-β Family Signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh S
  • 学会等名: The 1^<st> International Symposium by JSPS Core-to-Core Program
  • 発表場所: 東京大学、東京
  • 年月日: 2012-01-24
• [学会発表] Role of Smad2 and Smad3 in vascular stability (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh S
  • 学会等名: The 1^<st> International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "Cooperative International Framework in TGF-b Family Signaling
  • 発表場所: 東京大学、東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-24
• [学会発表] Smad2/3 signaling is required for vascular stability (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S
  • 学会等名: 日蘭二国間セミナー
  • 発表場所: 昭和薬科大学、東京
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Smad2/3 signaling is required for vascular stability (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S
  • 学会等名: 日蘭二国間セミナー
  • 発表場所: 昭和薬科大学、町田、東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Transmembrane AR-Smad Trapper(TARST) family is a negative regulator of TGF-βsignaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, Maeyama K, Nakano N, Watanabe Y, Itoh F, Togawa T and Kato M
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Barga, Italy
  • 年月日: 2011-08-23
• [学会発表] Transmembrane AR-Smad Trapper (TARST) family is a negative regulator of TGF-β signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, Maeyama K, Nakano N, Watanabe Y, Itoh F, Togawa T, Kato M
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Barga, Italy
  • 年月日: 2011-08-23
• [学会発表] Regulation of endothelial cell migration by FAM96B (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S
  • 学会等名: TGF-βmeeting in Uppsala
  • 発表場所: Uppsala, Sweden
  • 年月日: 2011-08-20
• [学会発表] Regulation of endothelial cell migration by FAM96B (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S
  • 学会等名: TGF-β meeting in Uppsala
  • 発表場所: Uppsala, Sweden(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-20
• [学会発表] Smad traps, TMEPAI and C18ORF1, for negative regulation of TGF-β signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato M., et al
  • 学会等名: BMB 2010
  • 発表場所: 神戸、神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Monoclonal antibody for TMEPAI. (2010)
  • 著者名/発表者名: Vo Nguyen TT, Watanabe Y., Itoh S., Kato M.
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸、神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 血管内皮細胞を可視化するためのFlk-1-GFPおよびFlt1-DsRed BACトランスジェニックマウスの作製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本健, ら
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸、神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Negative regulation of TGF-β signaling by TMEPAI and its possible involvement for tumorigenicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Itoh S
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Negative regulation of TGF-β signaling by TMEPAI and its possible involvement for tumorigenicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Susumu Itoh
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸、神戸ポートピアホテル(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Regulation of TGF-β signaling by TMEPAI family (2010)
  • 著者名/発表者名: Itoh S
  • 学会等名: TGF-β meeting in Leiden
  • 発表場所: Leiden The Netherlands
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] Regulation of TGF-β signaling by TMEPAI family. (2010)
  • 著者名/発表者名: Itoh S.
  • 学会等名: TGF-β meeting in Leiden
  • 発表場所: Leiden, The Netherlands(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] TGF-βシグナル抑制分子TMEPAI遺伝子の転写制御-TGF-βシグナルとWntシグナルによる協調作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中野なおこ、加藤光保、伊東進
  • 学会等名: 聖マリアンナ医科大学医学会第59回学術集会
  • 発表場所: 川崎、聖マリアンナ医科大学
  • 年月日: 2010-07-23
• [学会発表] Vascular endothelial cell-specific Smad2 and Smad3 signaling is required for blood vessel integrity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Itoh F., et al
  • 学会等名: The 59^<th> Fujihara International Seminar
  • 発表場所: Tomakomai, grand hotel new Oji
  • 年月日: 2010-07-16
• [学会発表] TCF7L2 coordinates with Smads to regulate TGF-β-mediated transcription of TMEPAI gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano N., et al
  • 学会等名: The 59^<th> Fujihara International Seminar
  • 発表場所: Tomakomai, grand hotel new Oji
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] Integration of TCF4 with TGF-beta/Smad pathway plays a key role in regulation of TMEPAI gene (2010)
  • 著者名/発表者名: 中野なおこ, 他
  • 学会等名: 8th Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Waikolia, Hawaii, USA
  • 年月日: 2010-02-08
• [学会発表] Impairment of vascular stability by endothelial specific ablation for Smad2 and Smad3 genes (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子, 他
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-11
• [学会発表] Requirement of TCF4 for TGF-beta-induced transcription of TMEPAI gene (2009)
  • 著者名/発表者名: 中野なおこ, 他
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] Role of TMEPAI in negative feedback loop of TGF-beta signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Susumu itoh
  • 学会等名: Joint symposium in biological sciences
  • 発表場所: Suwon, Korea
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] Role of TGF-beta signalings in development of intestinal tumor (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡辺幸秀, 他
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] bHLH protein E2-2 inhibits VEGFR2 expression and blocks endothelial cell activation (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子, 他
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] Transcriptional regulation of TMEPAI gene by TGF-beta and Wnt signalings (2009)
  • 著者名/発表者名: 中野なおこ, 他
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] Inhibition of endothelial cell activation by bHLH protein E2-2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Susumu Itoh
  • 学会等名: TGF-beta meeting in Uppsala
  • 発表場所: Uppsala, Sweden
  • 年月日: 2009-08-31
• [図書] Inhibitory machinery for the TGF-β family signaling pathway. Growth Factors (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S., Itoh F.
• [図書] TGF-βファミリーシグナル抑制機構,別冊医学のあゆみ (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東進
• [図書] 別冊医学のあゆみ:TGF-βファミリーシグナル抑制機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東進
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] 血管新生におけるTGF-βファミリーの役割と疾患,実験医学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子、伊東進、加藤光保
• [図書] 概論-TGF-βファミリー研究の新しい流れ,実験医学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮澤恵二、伊東進
• [図書] TGF-βファミリーシグナル抑制機構,医学のあゆみ (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊東進
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/seika/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/seika/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/seika/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/epatho/