アルツハイマー病におけるトリプトファン代謝異常の分子機構

• 研究課題/領域番号: 21590353
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 独立行政法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 滝川 修 独立行政法人国立長寿医療研究センター, ラジオアイソトープ管理室, 室長 (70163342)
• 研究分担者: 香川 正太 独立行政法人国立長寿医療研究センター, ラジオアイソトープ管理室, 研究員 (30463201)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / トリプトファン / IFN-γ / ミクログリア / アミロイドβペプチド

研究概要

アルツハイマー病(AD)は加齢に伴い急増する神経変性疾患であり、その予防法・治療法の開発は喫緊の社会的課題となっている。本研究ではAD脳で生じている神経毒キノリン酸産生を伴うトリプトファン代謝異常(インドールアミン酸素添加酵素の誘導)、特に老人斑に集積した活性化ミクログリアによる本誘導の分子機構の解明、特に、活性化ミクログリア上に存在が想定されるアミロイドβペプチド受容体の性状解析を試みた。

研究成果

• [雑誌論文] Novel candesartan derivatives as indoleamine 2, 3-dioxygenase inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuno K, Yamazaki H, Isaka Y, takai K, Unno Y, Ogo N, Ishikawa Y, Fujii S, Takikawa O, Asai A
  • 雑誌名: Med. Chem. Comm. 巻: 3 号: 4 ページ: 475-479
  • DOI: 10.1039/c2md00278g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel kynurenine production-inhibiting benzenesulfonamide derivatives in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Takai K, Isaka Y, Takahashi S, Unno Y, Ogo N, Matsuno K, Takikawa O, Asai A.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 419 号: 3 ページ: 556-561
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.02.059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoleamine-2,3-dioxygenase, an immunosuppressive enzyme that inhibits natural killer cell function, as a useful target for ovarian cancer therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang, D.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 号: 4 ページ: 929-34
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 forms a positive gradient towards the feto-maternal interface (2011)
  • 著者名/発表者名: Blaschitz A, Gauster M, Fuchs D, Lang I, Maschke P, Ulrich D, Karpf E, Takikawa O, Schimek MG, Dohr G, Sedlmayr P
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 7 ページ: e21774-e21774
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0021774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-γregulates the proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells via activation of indoleamine 2, 3 dioxygenase(IDO) (2011)
  • 著者名/発表者名: Croitoru-Lamoury J, Lamoury FM, Caristo M, Suzuki K, Walker D, Takikawa O, Taylor R, Brew BJ
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 ; 6(2) 号: 2 ページ: e14698-e14698
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0014698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoleamine 2, 3-dioxygenase promotes peritoneal dissemination of ovarian cancer through inhibition of natural killercell function and angiogenesis promotion (2011)
  • 著者名/発表者名: Nonaka H, Saga Y, Fujiwara H, Akimoto H, Yamada A, Kagawa S, Takei Y, Machida S, Takikawa O, Suzuki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 38 号: 1 ページ: 113-120
  • DOI: 10.3892/ijo_00000830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-γ regulates the proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells via activation of indoleamine 2,3 dioxygenase(IDO). (2011)
  • 著者名/発表者名: Croitoru-Lamoury J, Lamoury FM, Caristo M, Suzuki K, Walker D, Takikawa O, Taylor R, Brew BJ.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 6 ページ: 14698-14698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoleamine 2,3-dioxygenase promotes peritoneal dissemination of ovarian cancer through inhibition of natural killer cell function and angiogenesis promotion. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nonaka H, Saga Y, Fujiwara H, Akimoto H, Yamada A, Kagawa S, Takei Y, Machida S, Takikawa O, Suzuki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 38 ページ: 113-120
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-benzylisothiourea derivatives as small-molecule inhibitors of indoleamine-2, 3-dioxygenase (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuno K, Takai K, Isaka Y, Unno Y, Sato M, Takikawa O, Asai A
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 20 号: 17 ページ: 5126-5129
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.07.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoleamine 2, 3-dioxygenase expression predicts impaired survival of invasive cervical cancer patients treated with radical hysterectomy (2010)
  • 著者名/発表者名: Inaba T, Ino K, Kajiyama H, Shibata K, Yamamoto E, Kondo S, Umezu T, Nawa A, Takikawa O, Kikkawa F
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 117 号: 3 ページ: 423-428
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2010.02.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-benzylisothiourea derivatives as small-molecule inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuno K, Takai K, Isaka Y, Unno Y, Sato M, Takikawa O, Asai A.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 20 ページ: 5126-5129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoleamine 2,3-dioxygenase expression predicts impaired survival of invasive cervical cancer patients treated with radical hysterectomy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inaba T, Ino K, Kajiyama H, Shibata K, Yamamoto E, Kondo S, Umezu T, Nawa A, Takikawa O, Kikkawa F.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 117 ページ: 423-428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive expression of IDO by dendritic cells of mesenteric lymph nodes : functional involvement of the CTLA-4/B7 and CCL22/CCR4 interactions (2009)
  • 著者名/発表者名: Onodera T, Jang MH, Guo Z, Yamasaki M, Hirata T, Bai Z, Tsuji NM, Nagakubo D, Yoshie O, Sakaguchi S, Takikawa O, Miyasaka M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 183 号: 9 ページ: 5608-5614
  • DOI: 10.4049/jimmunol.0804116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemoglobin induces the expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase in dendritic cells through the activation of PI3K, PKC, and NF-kappaB and the generation of reactive oxygen species (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara N, Oguro T, Sakabe T, Matsushima M, Takikawa O, Isobe K, Nagase F
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 108 号: 3 ページ: 716-725
  • DOI: 10.1002/jcb.22308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the immunosuppressive enzyme indoleamine 2, 3-dioxygenase in the progression of ovarian carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba T, Ino K, Kajiyama H, Yamamoto E, Shibata K, Nawa A, Nagasaka T, Akimoto H, Takikawa O, Kikkawa F
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 115 号: 2 ページ: 185-192
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.07.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tryptophan deprivation induces inhibitory receptors ILT3 and ILT4 on dendritic cells favoring the induction of human CD4+CD25+Foxp3+T regulatory cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Brenk M, Scheler M, Koch S, Neumann J, Takikawa O, Hacker G, Bieber T, von Bubnoff D
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 183 号: 1 ページ: 145-154
  • DOI: 10.4049/jimmunol.0803277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proinflammatory cytokine interferon-gamma increases induction of indoleamine 2, 3-dioxygenase in monocytic cells primed with amyloid beta peptide 1-42 : implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Akimoto H, Kagawa S, Guillemin GJ, Takikawa O.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 110 号: 3 ページ: 791-800
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.06175.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free iron ions decrease indoleamine 2, 3-dioxygenase expression and reduce IFNgamma-induced inhibition of Chlamydia trachomatis infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Krausse-Opatz B, Wittkop U, Gutzki FM, Schmidt C, Jurgens-Saathoff B, Meier S, Beckmann B, Takikawa O, Morgan MA, Tsikas D, Stichtenoth DO, Wagner AD, Zeidler H, Kohler L
  • 雑誌名: Microb Pathog 巻: 46 号: 6 ページ: 289-297
  • DOI: 10.1016/j.micpath.2009.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proinflammatory cytokine interferon-gamma increases induction of indoleamine 2,3-dioxygenase in monocytic cells primed with amyloid beta peptide 1-42 : implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Akimoto H, Kagawa S, Guillemin GJ, Takikawa O.
  • 雑誌名: J Neurochem. 110 ページ: 791-800
  • 査読あり
• [学会発表] アルツハイマー病モデルAPP/Tauマウスの脳組織における脂質メタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田島陽子、前川京子、村山真由子、石川将己、徳江繭子、最上(西巻)知子、中西広樹、池田和貴、有田誠、田口良、キョウ建生、奥野海良人、新飯田俊平、滝川修、斉藤嘉朗
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] アルツハイマー病モデルAPP/Tauマウスにおける血漿の脂質メタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川将己、前川京子、田島陽子、村山真由子、徳江繭子、最上(西巻)知子、中西広樹、池田和貴、有田誠、田口良、キョウ建生、奥野海良人、新飯田俊平、滝川修、斉藤嘉朗
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] CE/MSメタボロミクスによるアルツハイマー病の尿、血液及び脳バイオマーカーの検出 (2011)
  • 著者名/発表者名: 滝川修、新飯田俊平、曽我朋義
  • 学会等名: 第6回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] 内在性神経毒キノリン酸による海馬アミロイドβペプチドの増加機構:神経細胞ではなく反応アストロサイトに因る (2011)
  • 著者名/発表者名: 滝川修、奥野海良人、張桂琴、横井寛、吉見立也、三河隆太
  • 学会等名: 第84回日本生化学大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉見立也、張桂琴、奥野海良人、横井寛、三河隆太、滝川修
  • 学会等名: 第84回日本生化学大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] アルツハイマー病根本治療薬の開発を目指して (2011)
  • 著者名/発表者名: 滝川修
  • 学会等名: 第47回シグナル伝達医学グローバルCOE学術講演会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-08-12
• [学会発表] 反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生 (2011)
  • 著者名/発表者名: 張桂琴、奥野海良人、横井寛、吉見立也、滝川修
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第34回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-16
• [学会発表] 反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥野海良人、張桂琴、吉見立也、三河隆太、高柳亜紀子、滝川修
  • 学会等名: 第33回日本トリプトファン研究会
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] 内因性神経毒キノリン酸で誘導される反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生 (2011)
  • 著者名/発表者名: 張桂琴、奥野海良人、吉見立也、三河隆太、高柳亜紀子、滝川修
  • 学会等名: 第33回日本トリプトファン研究会
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] Development of prophylaxis and therapy for vascular dementia by anti-E-selectin antibody using the mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Kunimoto S, Takeda K, Ohtani T, Watanabe A, Takikawa O, Maruyama W, Wakita H
  • 学会等名: The Asia-Pacific Interdisciplinary Research Conference 2011
  • 発表場所: Toyohashi
• [学会発表] Astrocytes but not neurons are responsible for the hippocampal increase of amyloidβpeptide induced by neurotoxin quinolinic acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuno A, Zhang G, Yokoi H, Takikawa O
  • 学会等名: AAIC 2011
  • 発表場所: Paris, France
• [学会発表] Detection of urine, blood, and brain biomarkers for Alzheimer's disease by capillary electrophoresis/mass spectrometry(CE-MS)-based metabolomic analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takikawa O, Niida S, Soga T.
  • 学会等名: Seventh International Conference of the Metabolomics Society
  • 発表場所: Cairns, Australia
• [学会発表] 反応性アストロサイトによるAβ産生-アルツハイマー病のアミロイド代謝異常に関する新知見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 滝川修、奥野海良人、張桂琴、横井寛、吉見立也
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第34回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] キノリン酸によるアミロイドβペプチドの増加機構-神経細胞ではなく反応性アストロサイトに因る (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥野海良人、張桂琴、横井寛、吉見立也、滝川修
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第34回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Endogenous neurotoxin quinolinic acid may play a primary role in the pathology of Alzheimer's disease by killing neurons and increasing the amyloid beta peptide levels in the hippocampus (2011)
  • 著者名/発表者名: Takikawa O, Kagawa S, Okuno A, Yokoi H, Zhang Q
  • 学会等名: AD/PD2011(アルツハイマー病・パーキンソン病2011)
  • 発表場所: バルセロナ(スペイン)
• [学会発表] Detection of urine, blood, and brain biomarkers for Alzheimer's disease by capillary electrophoresis/mass spectrometry (CE-MS)-based metabolomic analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takikawa O, Niida S, Soga T
  • 学会等名: Seventh International Conference of the Metabolomics Society
  • 発表場所: Cairns, Australia
• [学会発表] Astrocytes but not neurons are responsible for the hippocampal increase of amyloid ss peptide induced by neurotoxin quinolinic acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuno A, Zhang G, Yokoi H, Takikawa O
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Paris, France
• [学会発表] Development of prophylaxis and therapy for vascular dementia by anti-E-selectin antibody using the mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Kunimoto S, Takeda K, Ohtani T, Watanabe A, Takikawa O, Maruyama W, Wakita H
  • 学会等名: The Asia-Pacific Interdisciplinary Research Conference 2011
  • 発表場所: 豊橋
• [学会発表] アルツハイマー病で見られるトリプトファン代謝異常の病態生理学的意義:神経毒キノリン酸のダークパワー (2010)
  • 著者名/発表者名: 滝川修
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Assay development and screening for new chemical entities as IDO Inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Takai K, Isaka Y, Unno Y, Matsuno K, Sato M, Takikawa O, Asai A
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] アルツハイマー病で見られるトリプトファン代謝異常の病態生理学的意義 : 神経毒キノリン酸のダークパワー (2010)
  • 著者名/発表者名: 滝川修
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Assay development and screening for new chemical entities as IDO inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: K Takai, Y Isaka, Y Unno, K Matsuno, M Sato, O Takikawa, A Asai
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 内在性神経毒キノリン酸によるアミロイドβペプチド増加機構とその病態生理学的意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥野海良人、香川正太、横井寛、張桂琴、滝川修
  • 学会等名: 第32回日本トリプトファン研究会学術集会
  • 発表場所: 彦根
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] LPSの抹消投与による脳内炎症モデルの作製:アルツハイマー病の理解を目指して (2010)
  • 著者名/発表者名: 横井寛、奥野海良人、張桂琴、滝川修
  • 学会等名: 第32回日本トリプトファン研究会学術集会
  • 発表場所: 彦根
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] IDO阻害活性を有するS-benzylisothiourea誘導体の構造活性相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松野研司、高井一成、井坂吉伸、海野雄加、佐藤雅之、滝川修、浅井章良
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] IDO阻害活性を有するS-benzylisothiourea誘導体の構造活性相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎寛史、松野研司、高井一成、井坂吉伸、海野雄加、佐藤雅之、浅井章良、滝川修
  • 学会等名: 第25回農薬デザイン研究会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2010-11-05
• [学会発表] Endogenous neurotoxin quinolinic acid may play a primary role in the pathology of Alzheimer's disease by increasing the amyloid beta peptide levels (2010)
  • 著者名/発表者名: Takikawa O, Kagawa S, Okuno A, Yokoi H, Zhang Q
  • 学会等名: ICAD2010(国際アルツハイマー病学会2010)
  • 発表場所: ホノルル(米国)
  • 年月日: 2010-07-05
• [学会発表] Endogenous neurotoxin quinolinic acid may play a primary role in the pathology of Alzheimer's disease by increasing the amyloid beta peptide levels (2010)
  • 著者名/発表者名: Takikawa O
  • 学会等名: ICNCC 2010(第1回国際神経組織培養研究会)
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 年月日: 2010-06-25
• [学会発表] アルツハイマー病とトリプトファン代謝異常:神経毒キノリン酸による神経細胞死とアミロイドβペプチド増加 (2010)
  • 著者名/発表者名: 滝川修、香川正太、張桂琴、横井寛
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第33回大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] Neurotoxin quinolinic acid produced in overactivated microglia may contribute to the progression of Alzheimer's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kagawa S, Yamada A, Akimoto H, Yokoi H, Guillemin GJ, Takikawa O
  • 学会等名: 第12回国際トリプトファン研究会
  • 発表場所: フローレンス(イタリア)
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] Neurotoxin quinolinic acid produced in overactivated microglia may contribute to the progression of Alzheimer's disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kagawa S, Yamada A, Akimoto H, Yokoi H, Guillemin GJ, Takikawa O
  • 学会等名: 第12回国際トリプトファン研究会
  • 発表場所: フローレンス(イタリア)
  • 年月日: 2009-07-10
• [備考]
  • URL: http://www.ncgg.go.jp/department/lrs/index-lrs-j.htm
• [産業財産権] アルツハイマー病の診断マーカー、アルツハイマー病の予防及び治療薬のスクリーニング方法並びにアルツハイマー病の診断方法 (2010)
  • 発明者名: 滝川修、曽我朋義
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス財団
  • 出願年月日: 2010-05-17
• [産業財産権] アルツハイマー病の診断マーカー、アルツハイマー病の予防及び治療薬のスクリーニング方法並びにアルツハイマー病の診断方法 (2010)
  • 発明者名: 滝川修曽我朋義
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス財団
  • 産業財産権番号: 2010-113496
  • 出願年月日: 2010-05-17
• [産業財産権] ベンゾイミダゾール誘導体を有効成分とするIDO阻害剤 (2009)
  • 発明者名: 滝川修、浅井章良、松野研司、海野雄加
  • 権利者名: 独立行政法人国立長寿医療研究センター・ファルマIP
  • 産業財産権番号: 2009-133633
  • 出願年月日: 2009-06-03
• [産業財産権] 含硫化合物を有効成分として含有するIDO阻害剤 (2009)
  • 発明者名: 滝川修、浅井章良、松野研司、海野雄加
  • 権利者名: 独立行政法人国立長寿医療研究センター・ファルマIP
  • 産業財産権番号: 2009-205484
  • 出願年月日: 2009-09-07