統合失調症感受性遺伝子多型の進化医学的解析

• 研究課題/領域番号: 21590360
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柴田 弘紀 九州大学, 生体防御医学研究所・ゲノム機能学分野 (80315093)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 進化医学 / 集団遺伝学 / 自然選択 / 統合失調症 / 脳神経疾患 / 進化 / 高次脳機能 / 全変異検出

研究概要

「ありふれた疾患(common disease)」の一つである統合失調症を対象とした進化医学的解析を行った。疾患感受性アレルの集団内での維持機構を解明するために,「統合失調症感受性遺伝子アレルが平衡選択で維持されている」という仮説を立て、全変異検出と頻度スペクトラム法(Tajima' s D(以下TD))による中立性の検定と、合体シミュレーションによる系図解析を行った。統合失調症感受性遺伝子として、BDNF、SLC18A1、COMT、DRD1、DRD2、DRD4について、有意な関連が報告されたSNPの周辺領域各7 kbおよび上流領域5 kbを対象に、ヒト72検体、チンパンジー24検体の全変異検出をダイレクトシークエンスにより行った。その結果、DRD2遺伝子の統合失調症感受性SNPs(rs6275, rs6277)周辺、及びCOMTの統合失調症感受性多型rs4680(Val158Met)周辺において、ヒト特異的かつヒト3大集団に共通な平衡淘汰を検出した。合体シミュレーションによりCOMTの統合失調症感受性多型rs4680周辺領域を構成するハプロタイプの年代測定を行ったところ、この領域のTMRCAはヨーロッパ人とアフリカ系アメリカ人では非常に古く、100万年を越えていた。また、得られた遺伝子系図は、ヨーロッパ人とアジア人においては平衡淘汰を強く支持していた。統合失調症感受性多型の存在する領域で検出された平衡淘汰のターゲットは、統合失調症及び高次脳機能に関連する表現型であった可能性が高いと考えられ、統合失調症感受性多型の平衡選択仮説を部分的に証明できた。

研究成果

• [雑誌論文] Crohn' s disease risk alleles on the NOD2 locus have been maintained by natural selection on standing variation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagome S, Mano S, Kozlowski L, Bujnicki JM, Shibata H, Fukumaki Y, Kidd JR, Kidd KK, Kawamura S, Oota H.
  • 雑誌名: Mol Biol Evol 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crohn's disease risk alleles on the NOD2 locus have been maintained by natural selection on standing variation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagome S, Mano s, Kozlowski L, Bujnicki JM, Shibata H, Fukumaki Y, Kidd JR, Kidd KK, Kawamura S, Oota H
  • 雑誌名: Molecular Biology and Evolution 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial SPAST and DPY30 deletions in a Japanese spastic paraplegia type 4 family (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Shibata H, Kida H, Noda K, Toyama T, Iwasaki N, Iwaki A, Ayabe M, Aizawa H, Taniwaki T, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Neurogenetics 巻: 12(1) ページ: 25-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive association of phencyclidine-responsive genes, PDE4A and PLAT, with schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Deng X, Takaki H, Wang L, Kuroki T, Nakahara T, Hashimoto K, Ninomiya H, Arinami T, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Tochigi M, Watanabe Y, Someya T, Kunugi H, Iwata N, Ozaki N, Shibata H, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 巻: 156(7) ページ: 850-858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive association of phencyclidine-responsive genes, PDE4A and PLAT, with schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Deng X, Takaki H, Wang L, Kuroki T, Nakahara T, Hashimoto K, Ninomiya H, Arinami T, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Tochigi M, Watanabe Y, Someya T, Kunugi H, Iwata N, Ozaki N, Shibata H, Fukumaki Y
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part B : Neuropsychiatric Genetics 巻: 156 ページ: 850-858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial SPAST and DPY30 deletions in a Japanese spastic paraplegia type 4 family. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Shibata H, Kida H, Noda K, Toyama T, Iwasaki N, Iwaki A, Ayabe M, Aizawa H, Taniwaki T, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Neurogenetics. 巻: 12 ページ: 25-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] The identification and functional implications of human-specific" fixed" amino acid substitutions in the glutamate receptor family (2009)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Watanabe K, Araragi N, Kageyama R, Tanaka K, Kuroki Y, Toyoda A, Hattori M, Sakaki Y, Fujiyama A, Fukumaki Y, Shibata H.
  • 雑誌名: BMC Evol Biol 巻: 9 ページ: 224-224
  • 査読あり
• [雑誌論文] The identification and functional implications of human-specific "fixed" amino acid substitutions in the glutamate receptor family (2009)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Watanabe K, Araragi N, Kageyama R, Tanaka K, Kuroki Y, Toyoda A, Hattori M, Sakaki Y, Fujiyama A, Fukumaki Y, Shibata H.
  • 雑誌名: BMC Evolutionary Biology 9 ページ: 224-224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the group III metabotropic glutamate receptor genes, GRM4 and GRM7, with schizophrenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Tani A, Chikuhara T, Kikuta R, Sakai M, Ninomiya H, Tashiro N, Iwata N, Norio Ozaki Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Psychiatric Research 167 ページ: 88-96
  • 査読あり
• [学会発表] Linkage-assisted exome sequencing to identify the responsible variant for a novel type of hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominancy in the lower extremities found in a single Japanese family (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Miura S, Kida H, Noda K, Kaku Y, Iwaki A, Ayabe M, Taniwaki T, Fukumaki Y
  • 学会等名: Human Genome Meeting 2012
  • 発表場所: オーストラリア・シドニー
• [学会発表] Population specific susceptibility to Crohn' s disease and signals of natural selection on standing variation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagome S, Mano S, Kozlowski L, Bujnicki JM, Shibata H, Fukumaki Y, Kidd JR, Kidd KK, Kawamura S, Oota H.
  • 学会等名: 12th International Congress of Human Genetics/61st Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] Exome sequencing approach to identify the responsible variant for a novel type of hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominancy in the lower extremities found in a Japanese descent (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Miura S, Kida H, Noda K, Kaku Y, Iwaki A, Ayabe M, Taniwaki T, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 12th International Congress of Human Genetics/61st Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] Non-neutral evolution observed in schizophrenia susceptibility genes.(ワークショップ) (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata S.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Exome sequencing approach to identify the responsible variant for a novel type of hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominancy in the lower extremities found in a Japanese descent (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Miura S, Kida H, Noda K, Kaku Y, Iwaki A, Ayabe M, Taniwaki T, Fukumaki Y
  • 学会等名: 12th International Congress of Human Genetics/61st Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 発表場所: カナダ・モントリオール
• [学会発表] Population specific susceptibility to Crohn's disease and signals of natural selection on standing variation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagome S, Mano S, Kozlowski L, Bujnicki JM, Shibata H, Fukumaki Y, Kidd JR, Kidd KK, Kawamura S, Oota H
  • 学会等名: 12th International Congress of Human Genetics/61st Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 発表場所: カナダ・モントリオール
• [学会発表] 連鎖解析とエクソームシークエンシングの併用による家族性運動感覚ニューロパチーの責任変異探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、三浦史郎、貴田浩志、野田和人、加來庸一郎、岩城明子、綾部光芳、谷脇考恭、服巻保幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] 連鎖・エクソームアプローチによる新規家族性ニューロパチーの変異検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服巻保幸、三浦史郎、山本真由美、貴田浩志、野田和人、加來庸一郎、岩城明子、綾部光芳、谷脇考恭、柴田弘紀
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Non-neutral evolution observed in schizophrenia susceptibility genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Shibata
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Resequencing of dopamine receptor genes DRD1 and DRD2 as schizophrenia susceptibility genes revealed non-neutral process possibly associated with schizophrenia (2010)
  • 著者名/発表者名: Liang Y, Fukumaki Y, Shibata H.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-07-10
• [学会発表] Resequencing of the catechol-O-methyltransferase gene, COMT revealed non-neutral processes associated with schizophrenia (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Uchida M, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics, Washington
  • 発表場所: DC
  • 年月日: 2010-02-06
• [学会発表] マイクロサテライトマーカーを用いた統合失調症のゲノムワイド関連解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 服巻保幸、山本健、岡晃、猪子英俊、有波忠雄、岩田仲生、尾崎紀夫、柴田弘紀.
  • 学会等名: 第5回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 統合失調症感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の集団遺伝学手法による自然選択の検出 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、田中邦佳、渡邉和典、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸.
  • 学会等名: 第5回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the ionotropic glutamate-receptor gene family as schizophrenia susceptibility genes : human-specific balancing selection in GRIN2B upstream region. International Symposium on Biodiversity Sciences (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Tanaka K, Watanabe K, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: Genome, Evolution and Environment
  • 発表場所: Nagoya, Japan
• [学会発表] 統合失調症の原因を進化的手法で探る.天才とナントカは紙一重か?.(ワークショップ) (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀.
  • 学会等名: 第12回日本進化学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 統合失調症感受性遺伝子COMTに見出される中立進化からの逸脱 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、内田麻衣子、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸.
  • 学会等名: 第82回日本遺伝学会大会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 統合失調症関連候補遺伝子としてのPCP応答遺伝子探索と関連解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 〓湘東、柴田弘紀、高木宏美、王麗香、黒木俊秀、中原辰雄、橋本喜次郎、岩田仲生、尾崎紀夫、有波忠雄、服巻保幸.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: さいたま
• [学会発表] 統合失調症感受性遺伝子COMTに見出される中立進化からの逸脱 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、内田麻衣子、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: さいたま
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the ionotropic glutamate-receptor gene family as schizophrenia susceptibility genes : human-specific balancing selection in GRIN2B upstream region (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Tanaka K, Watanabe K, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: International Symposium on Biodiversity Sciences "Genome, Evolution and Environment"
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 統合失調症の原因を進化的手法で探る～天才とナントカは紙一重か?～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀
  • 学会等名: 第12回日本進化学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] A novel type of hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominancy in the lower extremities found in a Japanese descent. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Shibata H, Noda K, Kaku Y, Kida H, Iwaki A, Ayabe M, Aizawa H, Taniwaki T, Fukumaki Y
  • 学会等名: 135th Annual Meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: 米国・サンフランシスコ
• [学会発表] SPASTおよびDPY30遺伝子の部分欠失を伴うSPG4家系 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三浦史郎、柴田弘紀、貴田浩司、野田和人、岩城明子、綾部光芳、相澤久道、谷脇考恭、服巻保幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: さいたま
• [学会発表] Resequencing of the catechol-O-methyltransferase gene, COMT revealed non-neutral processes associated with schizophrenia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Uchida M, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 発表場所: 米国・ワシントン
• [学会発表] Partial SPAST and DPY30 deletions in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Shibata H, Kida H, Noda K, Iwaki A, Ayabe M, Aizawa H, Taniwaki T, Fukumaki Y
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 発表場所: 米国・ワシントン
• [学会発表] Resequencing of dopamine receptor genes DRD1 and DRD2 as schizophrenia susceptibility genes revealed non-neutral process possibly associated with schizophrenia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Liang Y, Fukumaki Y, Shibata H.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Resequencing of C2orf24 as a schizophrenia susceptibility gene revealed by GWAS with STR markers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sun Z, Shibata H, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 高次脳機能関連遺伝子群の分子進化学的解析:代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子群における自然選択の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、森田彩、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸.
  • 学会等名: 第11回日本進化学会大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-02-04
• [学会発表] Molecular Evolutionary Study Of The Ionotropic Glutamate-Receptor Gene Family As Schizophrenia Susceptibility Genes : Human-Specific Balancing Selection In GRIN2B Upstream Region (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Tanaka K, Watanabe K, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: The 8th International Workshop on Advanced Genomics : Expansion of Genome Science, Tokyo
  • 発表場所: Japan
• [学会発表] 高次脳機能関連遺伝子群の分子進化学的解析:代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子群における自然選択の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、森田彩、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸.
  • 学会等名: 第81回日本遺伝学会大会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] 統合失調症のSTRマーカーによるゲノムワイド関連解析￥ (2009)
  • 著者名/発表者名: 服巻保幸、山本健、孫竹、岡晃、猪子英俊、有波忠雄、岩田仲生、尾崎紀夫、柴田弘紀.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 高次脳機能関連遺伝子群の分子進化学的解析:代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子群における自然選択の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、森田彩、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the ionotropic glutamate-receptor gene family as schizophrenia susceptibility genes : human-specific balancing selection in the GRIN2B upstream region (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Watanabe K, Tanaka K, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics, Honolulu
  • 発表場所: HI
• [学会発表] Genome-wide association study of schizophrenia using STR markers (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukumaki Y, Yamamoto K, Sun Z, Oka A, Inoko H, Arinami T, Iwata N, Ozaki N, Shibata H.
  • 学会等名: 9th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics, Honolulu
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the COMT gene as a schizophrenia susceptibility gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchida M, Fukumaki Y, Shibata S.
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 統合失調症感受性遺伝子としてのCOMT遺伝子の分子進化学的解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田麻衣子, 服巻保幸, 柴田弘紀
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるFUS遺伝子変異の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鉾之原敏博, 三浦史郎, 岩城明子, 柴田弘紀, 立石貴久, 菊池仁志, 古谷博和, 吉良潤一, 服巻保幸
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アルコール脱水素酵素遺伝子クラスターの霊長類における比較ゲノム解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 太田博樹, Rajinder Kaul, Maynard Olson, 柴田弘紀, 河村正二, William C.Speed, Judith R.Kidd, Kenneth K.Kidd
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 軽症福山型筋ジストロフィー患者2名の fukutin 遺伝子ハプロタイプ解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古谷博和, 三浦史郎, 柴田弘紀, 服巻保幸
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the ionotropic glutamate-receptor gene family as schizophrenia susceptibility genes : human-specific balancing selection in the GRIN2B upstream region (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Watanabe K, Tanaka K, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 第59回米国人類遺伝学会年会
  • 発表場所: 米国・ホノルル
• [学会発表] Genome-wide association study of schizophrenia using STR markers (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukumaki Y, Yamamoto K, Sun Z, Oka A, Inoko H, Arinami T, Iwata N, Ozaki N, Shibata H.
  • 学会等名: 第59回米国人類遺伝学会年会
  • 発表場所: 米国・ホノルル
• [学会発表] 高次脳機能関連遺伝子群の分子進化学的解析 : 代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子群における自然選択の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀, 森田彩, 後藤大輝, 間野修平, 竹中修, 服巻保幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の日本人1家系におけるFUS遺伝子変異の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鉾之原敏博, 三浦史郎, 岩城明子, 柴田弘紀, 立石貴久, 菊池仁志, 古谷博和, 吉良潤一, 服巻保幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 統合失調症のSTRマーカーによるゲノムワイド関連解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 服巻保幸, 山本健, 孫竹, 岡晃, 猪子英俊, 有波忠雄, 岩田仲生, 尾崎紀夫, 柴田弘紀
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Molecular Evolutionary Study Of The Ionotropic Glutamate-Receptor Gene Family As Schizophrenia Susceptibility Genes : Human-Specific Balancing Selection In GRIN2B Upstream Region (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀, 田中邦佳, 渡邉和典, 後藤大輝, 間野修平, 竹中修, 服巻保幸
  • 学会等名: The 8th International Workshop on Advanced Genomics
  • 発表場所: 東京
• [図書] ヒトは病気とともに進化した(仮題) (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀.
  • 出版者: 勁草書房
• [図書] ヒトは病気とともに進化した (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀(共著)
  • 出版者: 勁草書房(印刷中)(仮題)