低酸素ストレス応答性分子シャペロンによる免疫応答制御

• 研究課題/領域番号: 21590400
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 田村 保明 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80322329)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2011年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2009年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 分子病理 / ERO1 / 低酸素 / ジスルフィド結合 / MHCクラスI / 細胞傷害性T細胞 / MHCクラスII / 宿主免疫監視機構 / 抗原提示 / ストレス蛋白質 / ORP150 / S-S結合 / 低酸素環境 / MHC class I

研究概要

小胞体に存在するendoplasmic reticulum oxidoreductin 1(ERO1)-aは、正常組織と比較して、癌細胞では高発現していた。またERO1-αは低酸素で発現が誘導されるが、免疫組織学的検索により、腫瘍内の低酸素領域での発現増加を確認した。興味深いことに、大腸癌症例ではERO1-αの発現が高い腫瘍においては、MHC class Iの発現が維持されていた。このように腫瘍細胞におけるERO1-aの発現は、腫瘍細胞の免疫原性の維持に大変重要な分子であることが明らかになった。大腸癌細胞株SW480にERO1-aを強制発現させると、酸化型のMHC class I分子が増加し、細胞表面上の発現が増加した。一方、ERO1-aの発現をノックダウンすると、細胞表面上のMHC class I発現が低下し、細胞傷害性T細胞による認識が低下していた。さらに低酸素環境におけるMHCclass Iによる抗原提示を検討する目的で、OVAを発現L細胞を用いて検討すると、ERO1-a発現増加に伴って特異的細胞傷害性T細胞による認識が増強した。さらにB細胞性白血病株を用いて、ERO1-aのノックダウンを行うと、MHC class II分子の発現と抗原提示が抑制された。このようにERO1-αの発現は宿主免疫監視機構に重要な役割を果たしていることが明らかになった。この細胞内機序として、ERO1-aはPDIの再酸化を介してMHC class Iおよびclass II分子内のジスルフィド結合形成促進に関与していることを明らかにした。このように癌細胞におけるERO1-aの発現はMHC class I/II分子の発現に重要な役割を果たしており、腫瘍の免疫原性を規定する因子となると考えられた。また低酸素環境にある腫瘍に対するT細胞応答の理解に重要な分子であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-Produced Secreted Form of Binding of Immunoglobulin Protein(BiP) elicits Antigen Specific Tumor Immunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, et al.
  • 雑誌名: J Immunology 巻: 186 ページ: 4325-4330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Heat Shock Protein 90 Translocates Chaperoned Antigen from Endosome to Proteasome for Generating Antigenic Peptide to be Cross-presented by Dendritic Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Oura J, Tamura Y
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 23 ページ: 223-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-Produced Secreted Form of Binding of Immunoglobulin Protein Elicits Antigen-Specific Tumor Immunity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Hirohashi Y, Kutomi G, Nakanishi K, Kamiguchi K, Torigoe T, Sato N.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 186 号: 7 ページ: 4325-4330
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1004048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular heat shock protein 90 plays a role in translocating chaperoned antigen from endosome to proteasome for generating antigenic peptide to be cross-presented by dendritic cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oura, J., Tamura, Y., Kamiguchi, K., Kutomi, G., Sahara, H., Torigoe, T., Himi, T., and Sato, N.
  • 雑誌名: Int. Immunol 巻: 23 号: 4 ページ: 223-237
  • DOI: 10.1093/intimm/dxq475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-Produced Secreted Form of Binding of Immunoglobulin Protein (BiP) elicits Antigen Specific Tumor Immunity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, et al.
  • 雑誌名: J Immunology 巻: 186 ページ: 4320-4330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Heat Shock Protein 90 Translocates Chaperoned Antigen from Endosome to Proteasome for Generating Antigenic Peptide to be Cross-presented by Dendritic Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oura J, Tamura Y, et al.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 23 ページ: 223-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatiotemporal regulation of heat shock protein 90-chaperoned self-DNA and CpG-oligodeoxynucleotide for type-I interferon induction via targeting to static early endosome (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuya K., Tamura Y, Saito K, Kutomi G, Torigoe T, Hirata K, Sato N.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 15(184) ページ: 7092-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melanoma-targeted chemo-thermo-immuno (CTI)-therapy using N-propionyl-4-S-cysteaminylphenol-magnetite nanoparticles elicits CTL response via heat shock protein-peptide complex release. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Tamura Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 1939-1946
  • NAID: 10027831209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatiotemporal regulation of heat shock protein 90-chaperoned self-DNA and CpG-oligodeoxynucleotide for type-I interferon induction via targeting to static early endosome (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuya K., et al.
  • 雑誌名: J.Immunology 182(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting to Static Endosome is Required for Efficient Cross-Presentation of ER-resident Oxygen Regulated Protein 150-Peptide Complexes (2009)
  • 著者名/発表者名: Kutomi G, Tamura Y.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 183 ページ: 5861-5869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting to Static Endosome is Required for Efficient Cross-Presentation of ER-resident Oxygen Regulated Protein 150-Peptide Complexes (2009)
  • 著者名/発表者名: Kutomi G., et al
  • 雑誌名: J.Immunology 181 ページ: 5861-5869
  • 査読あり
• [雑誌論文] 熱ショック蛋白質を用いた癌免疫 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田村保明
  • 雑誌名: 実験医学 27 ページ: 2201-2205
• [学会発表] human endoplasmic reticulum oxidoreductase 1 like(hERO1-L)によるMHC class I分子の発現制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久木田和晴、田村保明
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-04-28
• [学会発表] human endoplasmic reticulum oxidoreductase 1 like (hERO1-L)によるMHC class I分子の発現制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久木田和晴、田村保明
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-04-28
• [学会発表] Hypoxia-inducible human endoplasmic reticulum oxidoreductase 1-Lα(hEro1-Lα) regulates immune response of cancer cells via modulation of MHC class I expression (2011)
  • 著者名/発表者名: 久木田和晴、田村保明
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Human endoplasmic reticulum oxidoreductase 1-likeα(hERO1-Lα) governs expression of MHC class II molecules through redox state on the antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 田村保明
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Hypoxia-inducible human endoplasmic reticulum oxidoreductase 1-Lα (hErol-Lα) regulates immune response of cancer cells via modulation of MHC class I expression (2011)
  • 著者名/発表者名: 久木田和晴、田村保明
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Human endoplasmic reticulum oxidoreductase 1-like α (hERO1-Lα)governs expression of MHC class II molecules through redox state on the antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 田村保明
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Spatiotemporal regulation of heat shock protein 90-chaperoned self-DNA and CpG-oligodeoxynucleotide for type-I interferon induction via targeting to static early endosome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress on Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] 自然免疫内因性リガンドとしてのストレス蛋白質による自己免疫疾患病態制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田村保明
  • 学会等名: 第37回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] Development of HSP-based cancer vaccine and its mechanism (2009)
  • 著者名/発表者名: 田村保明
  • 学会等名: ストレス蛋白質国際学会CSSI2009
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-10-08
• [学会発表] Targeting "immune"-competent endosome by heat shock proteins(HSPs)for enhancing cancer immunotherapeutic potential (2009)
  • 著者名/発表者名: 田村保明
  • 学会等名: 日本癌学会(international symposium)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [備考]
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/pathol/
• [備考]
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/pathol/
• [備考]
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/pathol/
• [産業財産権] インターフェロンα産生阻害剤 (2010)
  • 発明者名: 田村保明, 他
  • 権利者名: 田村保明, 他
  • 産業財産権番号: 2010-219422
  • 出願年月日: 2010-09-29