骨髄単球細胞の分化過程における破骨細胞分化因子受容体(RANK)の発現制御

• 研究課題/領域番号: 21590419
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 北澤 理子 神戸大学, 大学院・医学研究科, 特命准教授 (00273780)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2009年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 破骨細胞 / RANK / 遺伝子プロモータ / 転写因子 / RANKL / 造血細胞

研究概要

本研究計画は、骨髄単核細胞から破骨細胞への分化のメカニズムを解明する目的で、破骨細胞分化因子の受容体RANKの発現制御について解析を行った。破骨細胞分化には、RANKL-RANK結合が必須であるが、adaptor分子TRAFのリン酸化を経て転写因子PU. 1, MITF, NFATc1, AP-1はカテプシンKやTRACPなどの破骨細胞形質遺伝子の発現を誘導する。本研究計画ではPU. 1, MITFに加えて、NFATc1やc-Fosが受容体RANK自体の発現に必要であることを明らかにした。さらに、RANKLはNFATc1を介して受容体RANKを正に制御するのみならず、前破骨細胞RAWへのRANKL投与により、RANKのsplicing variant(vRANK)が生じることを示した。vRANKは破骨細胞の分化や生存(抗アポトーシスシグナル)に対して拮抗的な作用を有することから、破骨細胞を抑制する治療戦略に繋がる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A. p D116G mutation in CREB1 leads to novel multiple malformation syndrome resembling CrebA knockout mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa S, Kondo T, Mori K, Yokoyama N, Matsuo M, Kitazawa R.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CIZ/NMP4 is expressed in B16 melanoma and forms a positive feedback loop with RANKL to promote migration of the melanoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma T, Nakamoto T, Hemmi H, Kitazawa S, Kitazawa R, Notomi T, Hayata, T, Ezura Y, Amagasa T, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyruvate dehydrogenase kinase 4 induces bone loss at unloading by promoting Osteoclastogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Liul W, Masuyama R, Fukuyama R, Ito M, Zhang Q, Komori H, Murakami T, Moriishi T, Miyazaki T, Kitazawa R, Yoshida CA, Kawai Y, Izumi S, Komori T
  • 雑誌名: Bone 巻: 50 ページ: 409-419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and analysis of function of a novel splicing variant of mouse receptor activator of NF-kappaB (2011)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Kitazawa R, Ishii J, Kondo T, Hakozaki A, Hosiuchi K, Kiyoshi M, Kitazawa S.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 巻: 350 ページ: 29-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Alteration by DNA Promoter Hypermethylation of Genes Related to Transforming Growth Factor-β(TGF-β) Signaling in Cancer(review). Sann Sanda Khin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa R, Kondo T, Idei Y, Fujimoto M, Haraguchi R, Mori K, Kitazawa S
  • 雑誌名: Cancers 巻: 3 ページ: 982-993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parathyroid hormone-responsive Smad3-related factor, Tmem119, promotes osteoblast differentiation and interacts with the bone morphogenetic protein-Runx2 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hisa I, Inoue Y, Hendy GN, Canaff L, Kitazawa R, Kitazawa S, Komori T, Sugimoto T, Seino S, Kaji H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 9787-9796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemerin regulates β-cell function in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Okimura Y, Iguchi G, Nishizawa H, Yamamoto M, Suda K, Kitazawa R, Fujimoto W, Takahashi K, Zolotaryov FN, Hong KS, Kiyonari H, Abe T, Kaji H, Kitazawa S, Kasuga M, Chihara K, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 1 号: 1 ページ: 123-123
  • DOI: 10.1038/srep00123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carvedilol ameliorates low-turnover bone disease in nonobese type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Goto S, Fujii H, Kono K, NakaiK, Hamada H, Yamato H, Shinohara M, Kitazawa R, Kitazawa S, Nishi S, Fukagawa M
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 34 ページ: 281-290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carvedilol ameliorates low-turnover bone disease in non-obese type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Goto, Hideki Fujii, Keiji Kono, Kentaro Nakai, Yasuhiro Hamada, Hideyuki Yamato, Masami Shinohara, Riko Kitazawa, Sohei Kitazawa, Shinichi Nishi, and Masafumi Fukagaw
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 34(3) 号: 3 ページ: 281-290
  • DOI: 10.1159/000330853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyruvate dehydrogenase kinase 4 induce bone loss at unloading by promoting Osteoclastogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Liul W, et al
  • 雑誌名: Bone 巻: 50 ページ: 409-419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and analysis of function of a novel splicing variant of mouse receptor activator of□NF-kappaB (2011)
  • 著者名/発表者名: S.Mukai, et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biochemistry 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic alteration by DNA promoter hypermethylation of genes related to transforming growth factor-β (TGF-β) signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sann Sanda Khin, et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 3 ページ: 982-993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depressed expression of Klotho and FGFR1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Komaba H, Goto S, Fujii H, Hamada Y, Kobayashi A, Shibuya K, Tominaga Y, Otsuki N, Nibu K, Kitazawa R, Fukagawa M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 77 ページ: 232-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative and nitrosative stress and progression of diabetic nephropathy in type 2 diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Kono K, Nakai K, Goto S, Komaba H, Hamada Y, Shinohara M, Kitazawa R, Kitazawa S, Fukagawa M
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 31 ページ: 342-352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of ultraviolet B-induced skintumor development in phospholipase Cknockout mice is associated with decreased apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Oka M, Edamatsu H, Kunisada M, Dien S, Kitazawa R, Kataoka T, Nishigori C
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31 ページ: 1897-1902
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of the receptor for advanced glycation end products(RAGE) on bone metabolism under physiological and diabetic conditions (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamada Y, Kitazawa S, Kitazawa R, Kone K, Goto S, Komaba H, Fujii H, Yamamoto Y, Yamamoto H, Usami M, Fukagawa M
  • 雑誌名: Endocr 巻: 38 ページ: 369-376
  • NAID: 120003338593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depressed expression of Klotho and FGFR1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: H.Komaba, et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 77 ページ: 232-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] BAMBI gene is epigenetically silenced in a subset of high-grade bladder cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Sann Sanda Khin, Kitazawa R, Win N, Than TA, Mori K, Kondo T, Kitazawa S
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 125 ページ: 328-338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteosarcoma in a pregnant patient with McCune-Albright syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa I, Yamauchi M, Yano S. Imanishi Y, Kitazawa R, Nariai Y, Araki A, Kobayashi K, Inaba M, Maruyama R, Yamaguchi T, Sugimoto T
  • 雑誌名: Bone 巻: 45 ページ: 603-609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin-1 overexpression in transgenic mice attenuates streptozotocin-induced diabetic osteopenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Hamada Y, Fujii H, Kitazawa R, Yodoi J, Kitazawa S, Fukagawa M
  • 雑誌名: Bone 巻: 44 ページ: 936-941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral charcoal adsorbent(AST-120) prevents progression of cardiac damage in chronic kidney disease through suppression of oxidative stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Nishijima F, Goto S, Sugano M, Yamato H, Kitazawa R, Kitazawa S, Fukagawa M
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 24 ページ: 2089-2095
  • 査読あり
• [雑誌論文] BAMBI gene is epigenetically silenced in a subset of high-grade bladder cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Sann Sanda Khin, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 125 ページ: 328-338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ce promotes intestinal tumorigenesis of ApcMin/+ mice through augmentation of inflammation and angiogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Li M., et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 1424-1432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin-1 overexpression in transgenic mice attenuates streptozotocin-induced diabetic osteopenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Hamada Y., et al.
  • 雑誌名: Bone 44 ページ: 936-941
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of Regulatory Mechanism of Mouse RANK Gene Expression through AP-1 Response Element (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa R, Kinto S, et al
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego CA, USA
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] AP-1応答配列を介するマウスRANK遺伝子発現制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金籐聡美, 北澤理子, 他
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-07-28
• [学会発表] 破骨細胞分化因子RANKLによる受容体RANKの発現制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北澤理子, 向井智美, 他
  • 学会等名: 第100回日本病理学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-04-28
• [学会発表] 破骨細胞分化因子RANKLはNFATを介して受容体RANK発現を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 北澤理子, 他
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2010-04-28
• [学会発表] Analysis of Regulatory Mechanism of Mouse RANK Gene Expression through AP-1 Response Element (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa R, Kinto S, Ishii J, Kondo T, Mori K, Kitazawa S
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Metting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] RANKL upregulates mouse RANK gene transcriptionthrough the NFAT binding site of RANK gene promoter (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa R, Ishii J, Mukai S, Kondo T, Mori M, Mori K, Kitazawa S
  • 学会等名: 第10回世界骨粗鬆症学会
  • 発表場所: フィレンツェ、イタリア
• [学会発表] Derepression of mouse SFRP-4 gene expression by oxidative stress : A plausible mechanism leading to low-turnover osteoporosis in diabetes and senescence (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Kitazawa R, Kondo T, Mukai S, Mori M, Kitazawa S
  • 学会等名: 第10回世界骨粗鬆症学会
  • 発表場所: フィレンツェ、イタリア
• [学会発表] Identification and functional analysis of a novel splicing variant of mouse RANK (2010)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Kitazawa R, Ishii J, Kondo T, Hakozaki A, Horiuchi K, Mori K, Kitazawa S
  • 学会等名: 第14回国際内分泌学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] マウスRANK遺伝子転写におけるNFATの機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北澤理子, 他
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2009-05-03
• [学会発表] RANKL upregulates mouse RANK gene transcription through the NFAT binding site of its gene promoter (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa R, Ishii J, Mukai S, Kondo T, Mori K, Kitazawa S
  • 学会等名: ASBMR 31st Annual Metting
  • 発表場所: Denver, USA
• [学会発表] Oxidative DNA damage to methylated CpG located at five bases upstream of TATA-box restores suppressed sFRP-4 gene expression : proposal of a unique mechanism towards diabetic osteoporosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Kitazawa R, Fukagawa M, Hamada Y, Kondo T, Kitazawa S
  • 学会等名: ASBMR 31st Annual Metting
  • 発表場所: Denver, USA
• [図書] 病理と臨床29巻臨時増刊号「病理診断に役立つ分子生物学」第1部-4 DNAシークエンス (2011)
  • 著者名/発表者名: 北澤荘平、森清、近藤武史、北澤理子
  • 出版者: 文光堂
• [図書] In situ detection of specific gene expression during and immediately after transcription at electron microscopic level. In Microscopy : Science, Technology, Applications and Education (2011)
  • 著者名/発表者名: S.Kitazawa, et al
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: Formatex Research Center, Spain
• [図書] 組織細胞化学2010-組織細胞化学イメージングの基礎と最前線:生体内分子局在と機能を探る- (2010)
  • 著者名/発表者名: 北澤荘平, 森清, 近藤武史, 北澤理子
  • 出版者: 日本組織細胞化学会編集
• [図書] DNA Methylation Research Trends, Epigenetic roles of CpG methylation at non-CpG-islands revealed by morphology-oriented epigenetic research
  • 著者名/発表者名: Kitazawa S, Mori K, Kondo T, Fujimoto M, Kitazawa R
  • 出版者: Nova
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/patho2/index.html