sRANKLおよびTGFβによる微小骨転移の検出とこれに基づく予防的治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 21590442
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 二口 充 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (60275120)
• 連携研究者: 深町 勝己 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (90381798)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 腫瘍 / 骨転移 / sRANKL / TGFβ / 乳癌 / 腫瘍間質相互作用 / 骨微小環境 / 腫瘍・間質相互作用

研究概要

欧米や本邦の女性に罹患率の高い乳癌の終末像には、溶骨性の骨転移巣が、腫瘍細胞、破骨細胞および骨芽細胞の相互作用により形成される。この腫瘍と間質の相互作用のメカニズムを解析するため、我々は、マウス乳がん細胞を同系マウスの頭蓋骨直上に移植することで、骨微小環境における腫瘍細胞と破骨・骨芽細胞の相互作用をin vivoで観察できるin vivo乳がん骨微小環境モデルを作製した。そこで、骨微小環境における乳がん細胞の増殖する領域と、乳がん細胞のみが増殖する領域をmicroarrayで比較したところ、RANKLおよびCathepsin Gの発現が上昇していた。
RANKLとRANKの結合は、破骨細胞の分化・誘導を促進し、溶骨性変化を起こすシグナルである。RANKLの治療標的分子としての有用性を検討する目的で、ヒトsRANKL抗体(OCIF)を腫瘍細胞の移植前に投与した群(前投与)、移植後に投与した群(後投与)および移植の前後に投与した群(全投与)と比較検討した。その結果、骨微小環境における細胞増殖率は、全投与、後投与と同様に前投与群でも有意に抑制されていた。また骨微小環境に誘導された破骨細胞の数および骨破壊の程度も、前投与、後投与、全投与のいずれの群でも有意に抑制されていた。さらにDenosumabの予防的効果は濃度依存性であった。
以上の結果から、骨微小環境における乳癌の増殖に対して、sRANKLは治療標的分子として有用であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Lack of promoting effect of titanium dioxide particles on chemically-induced skin carcinogenesis in rats and mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sagawa, Y., Futakuchi, M.
  • 雑誌名: J Toxicol Sci 巻: 37 ページ: 317-327
  • NAID: 10030126738
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of promoting effect of titanium dioxide particles on ultraviolet B-initiated skin carcinogenesis in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Xu, J., Sagawa, Y., Futakuchi, M., Fukamachi, K., Alexander, D. B., Furukawa, F., Ikarashi, Y., Uchino, T., Nishimura, T., Morita, A., et al
  • 雑誌名: Food Chem Toxicol 巻: 49 ページ: 1298-1302
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Cross-Species Analysis of a Mouse Model of Breast Cancer-Specific Osteolysis and Human Bone Metastases using Gene Expression Profiling (2011)
  • 著者名/発表者名: Sadanandam, A., Futakuchi, M., Lyssiotis, C. A., Gibb, W. J., and Singh, R. K
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 11 ページ: 304-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Cross-Species Analysis of a Mouse Model of Breast Cancer-Specific Osteolysis and Human Bone Metastases using Gene Expression Profiling (2011)
  • 著者名/発表者名: Sadanandam, A., Futakuchi, M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 11 号: 1 ページ: 304-31
  • DOI: 10.1186/1471-2407-11-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of promoting effect of titanium dioxide particles on ultraviolet B-initiated skin carcinogenesis in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Xu, J., Futakuchi, M.
  • 雑誌名: Food Chem Toxicol 巻: 49 号: 6 ページ: 1298-302
  • DOI: 10.1016/j.fct.2011.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of macrophage inflammatory protein 1alpha(MIP1alpha) in promotion of rat lung and mammary carcinogenic activity of nanoscale titanium dioxide particles administered by intra-pulmonary spraying (2010)
  • 著者名/発表者名: Xu, J., Futakuchi, M., Iigo, M., Fukamachi, K., Alexander, D. B., Shimizu, H., Sakai, Y., Tamano, S., Furukawa, F., Uchino, T., et al
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31 ページ: 927-935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin G-mediated enhanced TGF-beta signaling promotes angiogenesis via upregulation of VEGF and MCP-1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Wilson, T. J., Nannuru, K. C., Futakuchi, M., and Singh, R. K
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 288 ページ: 162-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toxicology of Engineered Nanomaterials-A review of Carcinogenic Potential (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, H., Xu, J., Sakai, Y., Futakuchi, M., and Fukamachi, K
  • 雑誌名: Asian Pacific J Cancer Prev 巻: 10 ページ: 975-9680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer prevention by bovine lactoferrin : from animal studies to human trial (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, H., Kozu, T., Iinuma, G., Ohashi, Y., Saito, Y., Saito, D., Akasu, T., Alexander, D. B., Futakuchi, M., Fukamachi, K., et al
  • 雑誌名: Biometals 巻: 23 ページ: 399-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] A medium-term, rapid rat bioassay model for the detection of carcinogenic potential of chemicals (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, H., Futakuchi, M., Fukamachi, K., Shirai, T., Imaida, K., Fukushima, S., Tatematsu, M., Furukawa, F., Tamano, S., and Ito, N
  • 雑誌名: Toxicol Pathol 巻: 38 ページ: 182-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mature acinar cells are refractory to carcinoma development by targeted activation of Ras oncogene in adult rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Fukamachi, K., Futakuchi, M., Alexander, D. B., Long, N., Tamamushi, S., Minami, K., Seino, S., Ohara, H., Joh, T., and Tsuda, H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 341-346
  • NAID: 10026587596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase(MMP)-13 regulates mammary tumor-induced osteolysis by activating MMP9 and transforming growth factor-beta signaling at the tumor-bone interface (2010)
  • 著者名/発表者名: Nannuru, K. C., Futakuchi, M., Varney, M. L., Vincent, T. M., Marcusson, E. G., and Singh, R. K
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70 ページ: 3494-3504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase (MMP)- 13 regulates mammary tumor-induced osteolysis by activating MMP9 and transforming growth factor-beta signaling at the tumor-bone interface (2010)
  • 著者名/発表者名: Nannuru, K.C., Futakuchi, M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70 ページ: 3494-3504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin G-mediated enhanced TGF-beta signaling promotes angiogenesis via upregulation of VEGF and MCP-1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Wilson, T.J., Futakuchi, M.
  • 雑誌名: Cancer Letter 288 ページ: 162-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression and shedding of receptor activator of NF-kappaB ligand during tumor-bone interaction potentiates mammary tumor-induced osteolysis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nannuru, K. C., Futakuchi, M., Sadanandam, A., Wilson, T. J., Varney, M. L., Myers, K. J., Li, X., Marcusson, E. G., and Singh, R. K
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 26 ページ: 797-808
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of a Multi Functional Helper Dependent Adenovirus Based System (2009)
  • 著者名/発表者名: Long, N., Shirai, T., Hardiville, S., Pierce, A., Fukamachi, K., Futakuchi, M., Alexander, D. B., and Tsuda, H
  • 雑誌名: Asian Pacific J Cancer Prev 巻: 10 ページ: 939-960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticarcinogenesis pathways activated by bovine lactoferrin in the murine small intestine (2009)
  • 著者名/発表者名: Iigo, M., Alexander, D. B., Long, N., Xu, J., Fukamachi, K., Futakuchi, M., Takase, M., and Tsuda, H
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 91 ページ: 86-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-beta signaling at the tumor-bone interface promotes mammary tumor growth and osteoclast activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Nannuru, K. C., Varney, M. L., Sadanandam, A., Nakao, K., Asai, K., Shirai, T., Sato, S. Y., and Singh, R. K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 100 ページ: 71-81
  • 査読あり
• [学会発表] Crosstalk between TGFbeta and AKT/PTEN signaling pathway in the bone microenvironment ; mechanism for tumor cell proliferation in the bone metastasis of breast cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Fukamachi, K., and Suzui, M
  • 学会等名: The 16th Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Crosstalk between TGFbeta and AKT/PTEN signaling pathway in the bone microenvironment : mechanism for tumor cell proliferation in the bone metastasis of breast cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Futakuchi Katsumi Fukamachi Masumi Suzui
  • 学会等名: The 16th Japan-Korea Cancer Research
  • 発表場所: 京王プラザホテル(札幌市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-10
• [学会発表] Soluble RANKL ; significance of therapeutic target for tumor growth in the bone microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Fukamachi, K., and Suzui, M
  • 学会等名: 70th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Soluble RANKL ; significance of therapeutic target for tumor growth in the bone microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Futakuchi, Katsumi Fukamachi, Masumi Suzui
  • 学会等名: 70th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] 可溶性RANKL標的療法による骨微小環境での乳がん細胞の増殖および溶骨性変化の抑制とそのメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 深町勝巳, 酒々井眞澄
  • 学会等名: 第20回日本癌転移学会学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2011-07-11
• [学会発表] 乳癌骨転移巣進展におけるTGFβの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 深町勝巳, 酒々井真澄, 津田洋幸
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-04-29
• [学会発表] 骨微小環境における乳がん細胞の増殖に対する可溶性RANKLの治療標的分子としての意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 深町勝巳, 津田洋幸, 酒々井眞澄
  • 学会等名: 平成22年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] Soluble receptor activator of nuclear factor-kB ligand : Involvement and significance as therapeutics in the osteolysis associated with breast cancer growth in the bone microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Suzui, M., Fukamachi, K., and Singh, R.
  • 学会等名: The 15th Japan-Korea Cancer Research Workshop, Tumor microenvironment and progress in breast cancer research
  • 発表場所: Incheon, Korea
  • 年月日: 2010-12-23
• [学会発表] Soluble receptor activator of nuclear factor-kB ligand : involvement and significance as therapeutics in the osteolysis associated with breast cancer growth in the bone microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Futakuchi, Masumi Suzui, Katsumi Fukamachi, Rakesh Singh
  • 学会等名: The 15^<th> Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 発表場所: Incheon, Korea
  • 年月日: 2010-12-22
• [学会発表] Preventive and therapeutic effect of osteoprotegrin fusion protein on mammary tumor-induced osteolysis (2010)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Fukamachi, K., Tsuda, H., and Suzui, M
  • 学会等名: 69th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Preventive and therapeutic effect of osteoprotegrin fusion protein on mammary tumor-induced osteolysis (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Futakuchi, Katsumi Fukamachi, Hiroyuki Tsuda, Masumi Suzui
  • 学会等名: 69^<th> Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Soluble receptor activator of nuclear factor-kB ligand : the involvement in the osteolysis associated with breast or prostate cancer growth in the bone microenvironment and its significance as therapeutics for bone metastatic cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Nannuru, K. C., Wilson, T. J., Suzui, M., Fukamachi, K., and Singh, R
  • 学会等名: Joint Metastasis Research Society-AACR Conference, Metastasis and the tumor microenvironment
  • 発表場所: Philadelphia, PA
  • 年月日: 2010-09-12
• [学会発表] Significance of TGF-beta as a therapeutic target for breast metastasis of prostate or breast cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 深町勝巳, 津田洋幸
  • 学会等名: 第19回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] Significance of TGF-beta and sRANKL as therapeutic s for breast cancer bone metastasis (2009)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Xu, J., Fukamachi, K., and Tsuda, H
  • 学会等名: 68th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [図書] 動物モデルを用いた骨転移の分子メカニズム解明と創薬応用研究、最新疾患モデルと創薬応用の最前線、遺伝子医学MOOK22号 (2012)
  • 出版者: 株式会社
• [図書] モデル動物利用マニュアル(仮題)、第2章がん、第4項転移浸潤モデル、(3)骨浸潤転移モデル (2012)
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [図書] モデル動物利用マニュアル、第2章がん、第4項転移浸潤モデル、(3)骨浸潤転移モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 二口充
  • 出版者: エル・アイ・シー(印刷中)(仮題)
• [図書] ロビンス基礎病理学第8版日本語翻訳Chapter 8 Environmental and nutritional diseases (2011)
  • 出版者: エルゼビア・ジャパン