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糖尿病多発神経障害における表皮内神経線維脱落の進行様式と分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21590609
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態検査学
研究機関弘前大学

研究代表者

杉本 一博  弘前大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (70271799)

研究分担者 保嶋 実  弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90142934)
研究期間 (年度) 2009 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2009年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
キーワード糖尿病 / 神経障害 / 表皮内神経線維 / 3次元画像解析 / 痛覚 / 病期分類 / インスリンシグナル異常 / 病期 / インスリンシグナル / インスリン作用 / 共焦点レーザー顕微鏡
研究概要

皮膚生検による表皮内神経線維(IENF)解析は有痛性感覚神経障害の診断・評価に用いられる新規検査法である。近年、この皮膚生検を用いた解析により、前糖尿病状態である耐糖能障害(IGT)患者においても初期糖尿病神経障害患者と同様にIENFの脱落を伴う有痛性感覚神経障害を発症することが示されている。IGTはインスリン抵抗性に関連する代謝異常の重複したメタボリックシンドロームの構成要素の一つである。有痛性感覚神経障害患者では正常者に比し、インスリン抵抗性に伴う血清インスリン値の上昇が示されており、インスリン代謝異常と小径線維機能異常との関連性が示唆される。しかしながら、インスリン抵抗性2型糖尿病に合併する神経障害の各病期において、どのようにIENF脱落が進行し、いかなるインスリンシグナル関連遺伝子の発現変化が生じているのかは未だ解明されていない。本研究では、2型糖尿病ZDFラットに認められる神経障害の進行に伴うIENF密度の経時変化と末梢神経内インスリンシグナルの解析を行った。明らかな高血糖を示す前の8-10週齢のZDFラットは、代償性の高インスリン血症と共に温痛覚過敏を示した。また、代償性の高インスリン血症が消失し高血糖を示す18週齢以降では、機械的痛覚過敏の発症と温痛覚過敏から温痛覚鈍麻への進行を認めた。これらの侵害受容反応の異常の出現にもかかわらず、23週齢および39週齢のZDFラットのINEF密度に低下は認められなかった。一方、10週齢のZDFラットでは同週齢のやせ形ラットの比し、統計学的に有意ではないものの26%のIENF密度の上昇を認めた。免疫蛍光染色では、23週齢のZDFラットの後根神経節神経細胞におけるインスリン受容体およびリン酸化インスリン受容体の免疫活性が有意に低下していた。また、ウエスタンブロット解析では、ZDFラットの坐骨神経におけるインスリン受容体およびAkt蛋白含量がそれぞれ70%および25%低下していたが、p44およびp42MAPキナーゼのリン酸化比率はそれぞれ33%および52%上昇していた。以上、本研究の結果から、ZDFラットは進行性の侵害受容反応の異常と末梢神経内インスリンシグナル異常を示すが、39週齢まで皮膚神経支配の低下はないことが示された。2型糖尿病に合併するIENF脱落の研究にこのラットモデルを用いるのは適切でない可能性がある。

報告書

(4件)
  • 2011 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (45件)

すべて 2012 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (19件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (22件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] Olmesartan ameliorates peripheral nerve dysfunction in Zucker diabetic fatty rats2011

    • 著者名/発表者名
      K. Sugimoto, K. Kojima, M. Babab, M Yasujima
    • 雑誌名

      J Hypertens

      巻: 29(7) ページ: 1337-46

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 第46回欧州糖尿病学会年次学術集会「学会報告」:特にヘモグロビンA1cの運用について2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 雑誌名

      日本臨床化学会東北支部会誌

      巻: 20(1) ページ: 38-42

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] 弘前大学医学部附属病院における医療支援部門としての検査の現状と課題2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、齋藤慶子、小島佳也、蔦谷昭司、保嶋実
    • 雑誌名

      臨床病理

      巻: 59(9) ページ: 870-878

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] 糖尿病性神経障害の成因に関する基礎的研究:インスリン作用異常の役割2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 雑誌名

      糖尿病合併症

      巻: 25(1) ページ: 14-21

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Mechanism of diabetic neuropathy: Where are we now and where to go?2011

    • 著者名/発表者名
      S. Yagihashi, H. Mizukami1, K. Sugimoto
    • 雑誌名

      J Diabtes Invest

      巻: 2(1) ページ: 18-32

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 糖尿病性神経障害の成因:代謝性因子2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 雑誌名

      月刊糖尿病

      巻: 3(3) ページ: 26-32

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書 2010 実績報告書
  • [雑誌論文] Olmesartan ameliorates peripheral nerve dysfunction in Zucker diabetic fatty rats2011

    • 著者名/発表者名
      K.Sugimoto
    • 雑誌名

      J Hypertens

      巻: 29 ページ: 1337-1346

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 弘前大学医学部附属病院における医療支援部門としての検査の現状と課題2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 雑誌名

      臨床病理

      巻: 59 ページ: 870-878

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] Quantification of cystatin C in cerebrospinal fluid from various neurological disorders and correlation with G73A polymorphism in CST32011

    • 著者名/発表者名
      Y.Yamamoto-Watanabe
    • 雑誌名

      Brain Res

      巻: 1361 ページ: 140-145

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanism of diabetic neuropathy : Where are we now and where to go?2011

    • 著者名/発表者名
      S.Yagihashi
    • 雑誌名

      J Diabtes Invest

      巻: 2 ページ: 18-32

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Quantification of cystatin C in cerebrospinal fluid from various neurological disorders and correlation with G73A polymorphism in CST32010

    • 著者名/発表者名
      Y. Yamamoto-Watanabe, M. Watanabe, M. Jackson, H. Akimoto, K. Sugimoto, M. Yasujima, Y. Wakasaya, E. Matsubara, T. Kawarabayashi, Y. Harigaya, A.R. Lyndon, M. Shoji
    • 雑誌名

      Brain Res

      巻: 1361 ページ: 140-145

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 弘前大学医学部医学科における臨床検査医学教育の現状と課題:なぜ、誰が教育するのか?なぜ、誰が教育するのか?2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、保嶋実
    • 雑誌名

      臨床病理

      巻: 58(3) ページ: 267-274

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] 弘大病院中央採血室におけるトラブルについて2010

    • 著者名/発表者名
      斉藤順子、井上文緒、小島佳也、杉本一博、保嶋実
    • 雑誌名

      臨床病理

      巻: 58(6) ページ: 577-580

    • NAID

      10027751659

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Gitelman症候群の診断と病態解析2010

    • 著者名/発表者名
      蔦谷昭司、澤田知香、小山有希、中田良子、對馬絵理子、杉本一博、保嶋実
    • 雑誌名

      臨床病理

      巻: 58(12) ページ: 1219-1220

    • NAID

      10029426720

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] 生理検査室におけるインシデント分析2010

    • 著者名/発表者名
      四釜佳子、原悦子、齋藤慶子、杉本一博、保嶋実
    • 雑誌名

      臨床病理

      巻: 58(12) ページ: 1233-1233

    • NAID

      10029426732

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] 糖尿病性神経障害の成因に関する基礎的研究:インスリン作用異常の役割2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 雑誌名

      弘前医学

      巻: 61(3) ページ: 65-68

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] 糖尿病多発神経障害研究の展開Up-to-date2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 雑誌名

      糖尿病

      巻: 53(2) ページ: 86-89

    • NAID

      10026317507

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] 糖尿病性神経障害の成因に関する基礎的研究:インスリン作用異常の役割2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 雑誌名

      弘前医学 61

      ページ: 65-68

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] 糖尿病多発神経障害研究の展開Up-to-date2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 雑誌名

      糖尿病 53

      ページ: 86-89

    • NAID

      10026317507

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] シンポジウム糖尿病神経障害臨床の最前線「経障害の新しい評価法としての皮膚生検」2012

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 学会等名
      第46回糖尿病学の進歩
    • 発表場所
      岩手県公会堂
    • 年月日
      2012-03-02
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 高血圧におけるサイアザイド感受性Na-Cl共輸送体(SLC12A3)遺伝子のプロモーター領域多型の検討2011

    • 著者名/発表者名
      蔦谷昭司、杉本一博、保嶋実
    • 学会等名
      第58回日本臨床検査医学会学術集会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター
    • 年月日
      2011-11-20
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 少量のインスリン投与がストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットのErk活性化に随伴する感覚神経障害を改善する2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、小島佳也
    • 学会等名
      第58回日本臨床検査医学会学術集会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター
    • 年月日
      2011-11-18
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 型糖尿病患者の総頚動脈内膜中膜複合体厚の経時変化2011

    • 著者名/発表者名
      赤崎友美、小山有希、四釜佳子、原悦子、杉本一博
    • 学会等名
      第58回日本臨床検査医学会学術集会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター
    • 年月日
      2011-11-18
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 血糖値に影響を与えない少量のインスリン投与がストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットの末梢神経インスリンシグナルに与える影響2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、馬場正之、八木橋操六、保嶋実
    • 学会等名
      第54回日本糖尿病学会年次学術集
    • 発表場所
      札幌プリンスホテル
    • 年月日
      2011-05-19
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 日常的な糖尿病性神経障害の検査法と皮膚生検による表皮内神経線維密度との関連性2011

    • 著者名/発表者名
      村上宏、杉本一博、村上洋、山下真紀、松木恒太、田辺壽太郎、松井淳、玉澤直樹、保嶋実、八木橋操六、須田俊宏
    • 学会等名
      第54回日本糖尿病学会年次学術集
    • 発表場所
      札幌プリンスホテル
    • 年月日
      2011-05-19
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Low-dose insulin deactivates p44/42 MAPK and ameliorates peripheral sensory nerve dysfunction in rats with streptozotocin-induced diabetes2011

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K, Baba M, Yagihashi S, Yasujima M
    • 学会等名
      71th Scientific sessions of the American Diabetes Association
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Low-dose insulin deactivates p44/42 MAPK and ameliorates peripheral sensory nerve dysfunction in rats with streptozotocin-induced diabetes2011

    • 著者名/発表者名
      K.Sugimoto
    • 学会等名
      71th Scientific sessions of the American Diabetes Association
    • 発表場所
      サンディェゴ、アメリカ合衆国
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Young Investigator Award受賞講演「糖尿病性神経障害の成因に関する基礎的研究:インスリン作用異常の役割」2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 学会等名
      第25回日本糖尿病合併症学会
    • 発表場所
      びわ湖ホール
    • 年月日
      2010-10-22
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 少量インスリン持続投与が非糖尿病ウィスターラットの末梢神経機能および形態に及ぼす影響2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、小島佳也、保嶋実
    • 学会等名
      第57回日本臨床検査医学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル
    • 年月日
      2010-09-10
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 7ヶ月間の少量インスリン持続投与が非糖尿病ウィスターラットの痛覚反応および神経伝導速度に与える影響2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、八木橋操六、馬場正之、保嶋実
    • 学会等名
      第53回日本糖尿病学会年次学術集
    • 発表場所
      山全日空ホテル
    • 年月日
      2010-05-29
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 第14回弘前大学医学部学術賞受賞記念講演.学術特別賞「糖尿病性神経障害の成因に関する基礎的研究:インスリン作用異常の役割」2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 学会等名
      第147回弘前医学会例会
    • 発表場所
      弘前大学医学部コミュニケーションセンター
    • 年月日
      2010-01-29
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 長期間の少量インスリン投与が非糖尿病ウィスターラットの末梢神経機能に与える影響2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、八木橋操六、馬場正之、保嶋実
    • 学会等名
      第24回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
    • 発表場所
      ホテルコスモスクエア国際交流センター
    • 年月日
      2010-01-23
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Effects of long-term administration of moderate amounts of insulin on small and large peripheral nerve fiber function and structure in non-diabetic Wistar rats2010

    • 著者名/発表者名
      K. Sugimoto, K. Kojima, M.Baba, M. Yasujima
    • 学会等名
      46th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
    • 発表場所
      Stockholm, Sweden
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] シンポジウム「検査部のあり方と将来展望」弘前大学医学部附属病院における医療支援部門としての検査部の現状と課題2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、齋藤慶子、小島佳也、蔦谷昭司、保嶋実
    • 学会等名
      第34回日本臨床検査医学会東北支部例会
    • 発表場所
      コラッセふくしま
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Effects of long-term administration of moderate amounts of insulin on small and large peripheral nerve fiber function and structure in non-diabetic Wistar rats.2010

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 学会等名
      欧州糖尿病学会
    • 発表場所
      ストックホルム
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] シンポジウム「医学教育における臨床検査医学の重要性とその貢献」弘前大学医学部医学科における臨床検査医学教育の現状と課題2009

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、保嶋実
    • 学会等名
      第33回日本臨床検査医学会東北支部例会
    • 発表場所
      フォレスト仙台
    • 年月日
      2009-11-14
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Angiotensin II type-1 receptor blocker olmesartan increases neuronal expression of angiotensin II receptors in dorsal root ganglia and ameliorates diabetic peripheral neuropathy in Zucker diabetic fatty rats2009

    • 著者名/発表者名
      杉本一博
    • 学会等名
      欧州糖尿病学会
    • 発表場所
      オーストリアMesse Wien
    • 年月日
      2009-09-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ピオグリタゾンは2型糖尿病ZDFラットモデルの痛覚異常を改善する2009

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、小島佳也、保嶋実
    • 学会等名
      第56回日本臨床検査医学会学術集会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2009-08-28
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] アンジオテンシンII1型受容体拮抗薬オルメサルタンの2型糖尿病ZDFラット末梢神経障害に対する投与効果2009

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、保嶋実
    • 学会等名
      第52回日本糖尿病学会年次学術集
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2009-05-22
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Angiotensin II type-1 receptor blocker olmesartan increases neuronal expression of angiotensin II receptors in dorsal root ganglia and ameliorates diabetic peripheral neuropathy in Zucker diabetic fatty rats2009

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K, Baba M, Yasujima M
    • 学会等名
      45th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
    • 発表場所
      Vienna, Austria
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Effects of Treatment with Angiotensin II Type-1 Receptor Blocker on Peripheral Nerve Dysfunction in Zucker Diabetic Fatty Rats2009

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K, Yasujima M
    • 学会等名
      69th Scientific sessions of the American Diabetes Association
    • 発表場所
      New Orlenans, USA
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [図書] 病気と薬パーフェクトBOOK20112011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博、八木橋操六(編集)山田勝士、小高賢一、大井一弥、丸山徹、高村徳人、伊藤由紀、(監修・編集)横田千津子、池田宇一、大越教夫
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [図書] 臨床内分泌・代謝学改訂第2版2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博(編集)須田俊宏
    • 出版者
      弘前大学出版会
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [図書] 病気と薬パーフェクトBOOK20112011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博(共著)
    • 出版者
      南山堂
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 臨床内分泌・代謝学改訂第2版2011

    • 著者名/発表者名
      杉本一博(共著)
    • 出版者
      弘前大学出版会
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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