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新たな脂肪細胞機能制御分子としての脂肪細胞内eNOSの役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21590756
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内科学一般(含心身医学)
研究機関東京大学

研究代表者

江頭 正人  東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (80282630)

研究分担者 飯島 勝矢  東京大学, 高齢社会総合研究機構, 准教授 (00334384)
大田 秀隆  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20431869)
研究期間 (年度) 2009 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードeNOS / 脂肪細胞 / 脂肪酸 / インスリン抵抗性 / メタボリック・シンドローム
研究概要

本研究の目的は、脂肪細胞内に発現するeNOSの発現調機構ならびに脂肪細胞機能制御における役割を、分子、細胞、組織、個体レベルにて明らかにすることである。
培養脂肪細胞においてeNOSがその分化とともに発現することを見出した。また、eNOSを阻害することで脂肪細胞における脂肪分解が亢進することから、脂肪細胞内のeNOSが脂肪分解に対し抑制的に作用することを明らかにした。マウスの脂肪組織においてもeNOSが発現していること、高脂肪食負荷を加えた肥満マウスの脂肪組織においてeNOSの発現はむしろ低下すること、また高脂肪食負荷による肥満マウスに対し、通常食に戻したところ、肥満、代謝異常の改善とともに、脂肪組織eNOSの発現が回復することを見いだした。脂肪組織内eNOS発現レベルと肝臓内トリグリセリドレベルが負の相関を示すことを示した。eNOSノックアウトマウスに、高脂肪食を負荷したところ、wild-typeマウスにくらべて、体重と総脂肪量の増加がみとめられ、血液中のインスリン濃度もより増加しており、個体レベルのインスリン抵抗性が悪化していることが示唆された。また、eNOSノックアウトマウスにおいて肝重量の増加、肝臓内トリグリセリド濃度の増加、肝臓でのインスリンに対する反応性の低下が認められた。また、組織学的検討により高度の脂肪沈着、線維化、炎症細胞の浸潤も認められ、NASH様の組織をていしていた。eNOSの発現はwild-typeマウスの肝臓においてもともと認められず、血中遊離脂肪酸の基礎濃度およびイソプロテレノール負荷による血中遊離脂肪酸の上昇の程度は、eNOSノックアウトマウスにおいて有意に高かったことから、eNOSノックアウトマウスでは、脂肪組織における脂肪分解能が亢進しこのことがNASHの形成に寄与しているものと考えられた。さらに、培養細胞を用いた研究において、脂肪細胞内eNOSの発現が、PPAR-gamma阻害薬により、強く増強することを見出した。PPAR-gamma阻害薬を高脂肪食負荷マウスに投与したところ脂肪組織において、eNOSの発現の増強が確認されるとともに肝における脂肪蓄積の程度がPPAR-gamma阻害薬により軽減した。
以上、脂肪内eNOSは脂肪分解能を負に制御しており、eNOSノックアウトマウスは、脂肪分解能が亢進し遊離脂肪酸の分泌が上昇しており、このことがNASHの形成に寄与しているものと考えられた。これらの結果は、代謝性老年疾患の新たな治療戦略に対する実験的エビデンスになりうると考えられる。

報告書

(4件)
  • 2011 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2012 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (15件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Testosterone deficiency accelerates neuronal and vascular aging of SAMP8 mice : protective role of eNOS and SIRT12012

    • 著者名/発表者名
      Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Testosterone deficiency accelerates neuronal and vascular aging of SAMP8 mice : protective role of eNOS and SIRT12012

    • 著者名/発表者名
      Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sirtuin 1 retards hyperphosphatemia-induced calcification of vascular smooth muscle cells2011

    • 著者名/発表者名
      Takemura A, Iijima K, Ota H, Son BK, Ito Y, Ogawa S, Eto M, Akishita M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vasc Biol

      巻: 31 ページ: 2054-62

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Sirtuin 1 retards hyperphosphatemia-induced calcification of vascular smooth muscle cells2011

    • 著者名/発表者名
      Takemura A, Iijima K, Ota H, Son BK, Ito Y, Ogawa S, Eto M, Akishita M, Ouchi Y
    • 雑誌名

      rterioscler Thromb Vasc Biol

      巻: 31 ページ: 2054-2062

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of endothelial nitric oxide synthase, SIRT1, and catalase by statins inhibits endothelial senescence through the Akt pathway2010

    • 著者名/発表者名
      Ota H, Eto M, Kano MR, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vasc Biol

      巻: 30 ページ: 2205-11

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] SIRT1/eNOS axis as a potential target against vascular senescence, dysfunction and atherosclerosis2010

    • 著者名/発表者名
      Ota H, Eto M, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      J Atheroscler Thromb

      巻: 17 ページ: 431-5

    • NAID

      130004845303

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Androgen receptor-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells : role of phosphatidylinositol 3-kinase/akt pathway2010

    • 著者名/発表者名
      Yu J, Akishita M, Eto M, Ogawa S, Son BK, Kato S, Ouchi Y, Okabe T.
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 151 ページ: 1822-8

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Androgen receptor-dependent transactivation of growth arrest-specific gene 6 mediates inhibitory effects of testosterone on vascular calcification2010

    • 著者名/発表者名
      Son BK, Akishita M, Iijima K, Ogawa S, Maemura K, Yu J, Takeyama K, Kato S, Eto M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 285 ページ: 7537-44

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Induction of Endothelial Nitric Oxide Synthase, SIRT1, and Catalase by Statins Inhibits Endothelial Senescence Through the Akt Pathway.2010

    • 著者名/発表者名
      Ota H, Eto M, Kano MR, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vasc Biol.

      巻: 30 ページ: 2205-2211

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Visceral fat accumulation and metabolic risk factor clustering in older adults.2010

    • 著者名/発表者名
      Nomura K, Eto M, Kojima T, Ogawa S, lijima K, Nakamura T, Araki A, Akishita M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      J Am Geriatr Soc.

      巻: 58 ページ: 1658-1663

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Androgen receptor-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells : role of phosphatidylinositol 3-kinase/akt pathway.2010

    • 著者名/発表者名
      Yu J, Akishita M, Eto M, Ogawa S, Son BK, Kato S, Ouchi Y, Okabe T.
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 151 ページ: 1822-1828

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] SIRT1/eNOS Axis as a Potential Target against Vascular Senescence, Dysfunction and Atherosclerosis.2010

    • 著者名/発表者名
      Ota H, Eto M, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      J Atheroscler Thromb. (in press)

    • NAID

      130004845303

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Androgen receptor-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells : role of phosphatidylinositol 3-kinase/akt pathway.2010

    • 著者名/発表者名
      Yu J, Akishita M, Eto M, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 151

      ページ: 1822-8

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sirolimus and everolimus induce endothelial cellular senescence via sirtuin 1 down-regulation : therapeutic implication of cilostazol after drug-eluting stent implantation2009

    • 著者名/発表者名
      Ota H, Eto M, Ako J, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      J Am Coll Cardiol

      巻: 53 ページ: 2298-305

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Sirolimus and everolimus induce endothelial cellular senescence via sirtuin 1 down-regulation : therapeutic implication of cilostazol after drug-eluting stent implantation.2009

    • 著者名/発表者名
      Ota H, Eto M, Ako J, et al.
    • 雑誌名

      J Am Coll Cardiol. 53

      ページ: 2298-305

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 高齢者における抗凝固療法の適応と注意点2011

    • 著者名/発表者名
      江頭正人
    • 学会等名
      日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-08-04
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 高齢者における抗凝固療法の適応と注意点2011

    • 著者名/発表者名
      江頭正人
    • 学会等名
      日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市(招待講演)
    • 年月日
      2011-08-04
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 高齢者の脂質管理-現状と展望2011

    • 著者名/発表者名
      江頭正人
    • 学会等名
      日本動脈硬化学会学術集会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2011-07-16
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 高齢者の脂質管理-現状と展望2011

    • 著者名/発表者名
      江頭正人
    • 学会等名
      日本動脈硬化学会学術集会
    • 発表場所
      北海道札幌市(招待講演)
    • 年月日
      2011-07-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 高齢者における脂質異常症治療の意義と問題点2010

    • 著者名/発表者名
      江頭正人
    • 学会等名
      日本老年医学会学術集会
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 高齢者における脂質異常症治療の意義と問題点2010

    • 著者名/発表者名
      江頭正人
    • 学会等名
      第52回日本老年医学会学術集会
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 高齢者脂質異常症の薬物療法動脈硬化性疾患予防のために2009

    • 著者名/発表者名
      江頭正人
    • 学会等名
      日本老年医学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 高齢者脂質異常症の薬物療法 動脈硬化性疾患予防のために2009

    • 著者名/発表者名
      江頭正人
    • 学会等名
      第51回日本老年医学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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