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大腸上皮におけるWnt/Notchシグナルクロストーク機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21590805
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

鈴木 伸治  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (10456212)

研究分担者 中村 哲也  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (70265809)
渡辺 守  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
連携研究者 荒木 昭博  東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (80361690)
長堀 正和  東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (60420254)
研究期間 (年度) 2009 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2009年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード大腸上皮幹細胞 / Wntシグナル / Notchシグナル/初代培養/細胞移植治療 / 大腸上皮細胞 / 細胞増殖 / 細胞分化 / Notchシグナル
研究概要

腸管上皮恒常性維持にはWnt・Notchシグナルが重要である。本研究ではこの両シグナル間クロストーク機構を解析した。癌細胞株の解析で、Notch下流で機能する転写因子Hath1がWntシグナル依存性蛋白分解をうけることを示した。また本機構が癌細胞における抗癌剤耐性獲得や癌細胞分化度に関わる可能性を示した。一方非癌組織でのWnt/Notchシグナル解析のため、正常大腸上皮の培養技術を確立した。本法では、Lgr5陽性幹細胞を長期間維持可能となり、かつ移植によりレシピエントの傷害大腸上皮を修復可能であった。本成果は大腸癌と大腸上皮再生研究に重要な意義を有すると考える。

報告書

(4件)
  • 2011 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (48件)

すべて 2012 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (27件) (うち査読あり 16件) 学会発表 (20件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+stem cell2012

    • 著者名/発表者名
      Yui S, Nakamura T, Sato T, Nemoto Y, Mizutani T, Zheng X, Ichinose S, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Clevers H, and Watanabe M
    • 雑誌名

      Nature Medicine

      巻: 18 号: 4 ページ: 618-623

    • DOI

      10.1038/nm.2695

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Real-time analysis of P-glycoprotein-mediated drug transport across primary intestinal epithelium three-dimensionally cultured in vitro2012

    • 著者名/発表者名
      Mizutani T, Nakamura T, Morikawa R, Fukuda M, Mochizuki W, Yamauchi Y, NozakiK, Yui S, Nemoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, and Watanabe M
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 419(2) ページ: 238-243

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Real-time analysis of P-glycoprotein-mediated drug transport across primary intestinal epithelium three-dimensionally cultured in vitro2012

    • 著者名/発表者名
      Mizutani T, Nakamura T, et al
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 419 号: 2 ページ: 238-243

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.01.155

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The development of colitogenic CD4+ T cells is regulated by IL-7 in collaboration with natural killer cell function in a murine model of colitis2012

    • 著者名/発表者名
      Yamaji O, Totsuka T
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 188 号: 6 ページ: 2524-2536

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1100371

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MR enterocolonography is useful for simultaneous evaluation of small and large intestinal lesions in Crohn's disease2011

    • 著者名/発表者名
      Hyun SB, Kitazume Y, Nagahori M, Toriihara A, Fujii T, Tsuchiya K, Suzuki S, Okada E, Araki A, Naganuma M, Watanabe M
    • 雑誌名

      Inflam Bowel Dis

      巻: 17(5) ページ: 1063-1072

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Longitudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hath1 and Klf42011

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki M, Tsuchiya K, Okamoto R, ZhengX, Kano Y, Okamoto E, Okada E, Araki A, Suzuki S, Sakamoto N, Kitagaki K, Akashi T, Eishi Y, Nakamura T, Watanabe M
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 46(2) ページ: 191-202

    • NAID

      10029027237

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Gene bookmarking accelerates the kinetics of post-mitotic transcriptional activation2011

    • 著者名/発表者名
      Zhao R, Nakamura T, Fu Y, Lazar Z, and Spector DL
    • 雑誌名

      Nature Cell Biology

      巻: 13(11) ページ: 1295-1304

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Suppression of Hath1 gene expression directly regulated by Hes1 via Notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis2011

    • 著者名/発表者名
      Zheng X, Tsuchiya K, Okamoto R, Iwasaki M, Kano Y, Sakamoto N, Nakamura T, Watanabe M
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis

      巻: 17(11) ページ: 2251-2260

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Suppression of Hath1 gene expression directly regulated by Heslvia Notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis2011

    • 著者名/発表者名
      Zheng X, Nakamura T, et al
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis

      巻: 17 号: 11 ページ: 2251-2260

    • DOI

      10.1002/ibd.21611

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MR enterocolonography is useful for simultaneous evaluation of small and large intestinal lesions in Crohn's disease2011

    • 著者名/発表者名
      Hyun SB, Kitazume Y, Suzuki S, Watanabe M, et al
    • 雑誌名

      Inflam Bowel Dis

      巻: 17 号: 5 ページ: 1063-1072

    • DOI

      10.1002/ibd.21510

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Longitudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hath1 and Klf42011

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki M, Tsuchiya K, Suzuki S, Watanabe M, et al
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 46 号: 2 ページ: 191-202

    • DOI

      10.1007/s00535-010-0346-x

    • NAID

      10029027237

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Luminal CD4+ T cells penetrate gut epithelial monolayers and egress from lamina propria to blood circulation2011

    • 著者名/発表者名
      Nemoto Y, Watanabe M
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 141 号: 6 ページ: 2130-2139

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2011.08.035

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Upregulated IL-7Rα expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis2011

    • 著者名/発表者名
      Shinohara, T., et al
    • 雑誌名

      J.Immunol.

      巻: 186 号: 4 ページ: 2623-2632

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1000057

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Magnetic resonance enterocolonography is useful for simultaneous evaluation of small and large intestinall esions in Crohn's disease.2011

    • 著者名/発表者名
      Hyun SB, Kitazume Y, Nagahori M, Toriihara A, Fujii T, Tsuchiya K, Suzuki S, Okada E, Araki A, Naganuma M, Watanabe M
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis.

      巻: In press

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Longtudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hathl and KIM2011

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki M, Tsuchiya K, Okamoto R, Zheng X, Kano Y, Okamoto E, Okada E, Araki A, Suzuki S, Sakamoto N, Kitagaki K, Akashi T, Eishi Y, Nakamura T, Watanabe__M
    • 雑誌名

      J Gastroenterol.

      巻: 46 ページ: 191-202

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nuclear organization and dynamics of 7SK RNA in regulating gene expression2010

    • 著者名/発表者名
      Prasanth KV, Camiolo M, Chan G, Tripathi V, Denis L, Nakamura T, Hubner M, and Spector DL
    • 雑誌名

      Mol Biol Cell

      巻: 21(23) ページ: 4184-4196

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] A long nuclear retained non-coding RNA regulates synaptogenesis by modulating gene expression2010

    • 著者名/発表者名
      Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, Zhang MQ, Sedel F, Jourdren L, Coulpier F, Triller A, Spector DL, and Bessis A
    • 雑誌名

      EMBO J

      巻: 29(18) ページ: 3082-3093

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Delta-like 1 expression promotes goblet cell differentiation in Notch-inactivated human colonic epithelial cells2010

    • 著者名/発表者名
      Akiyama J, Okamoto R, Iwasaki M, Zheng X, Yui S, Tsuchiya K, Nakamura T, and Watanabe M
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 393(4) ページ: 662-667

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Delta-like 1 expression promotes goblet cell differentiation in Notch-inactivated human colonic epithelial cells.2010

    • 著者名/発表者名
      Akiyama J, Okamoto R, Nakamura T, et al
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 393

      ページ: 662-667

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signaling pathway via TNF-a/NF-kB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis2009

    • 著者名/発表者名
      Onizawa M, Nagaishi T, Kanai T, NaganoKI, Oshima S, Nemoto Y, Yoshioka A, TotsukaT, Okamoto R, Nakamura T, Sakamoto N, Tsuchiya K, Aoki K, Ohya K, Yagita H, Watanabe M
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

      巻: 296(4)

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia.2009

    • 著者名/発表者名
      Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Akiyama J, Nakamura T, Kanai T, Watanabe M
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

      巻: 296(1)

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Single-operator double-balloon endoscopy(DBE)is as effective as dual-operator DBE.2009

    • 著者名/発表者名
      Araki A, Tsuchiya K, Okada E, Suzuki S, et al.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol Hepatol 24

      ページ: 770-775

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ダブルバルーン内視鏡で診断し得た、先天性胆道拡張症術後肝内結石症の1例2009

    • 著者名/発表者名
      藤井俊光、鈴木伸治, 他
    • 雑誌名

      Progress of Digestive Endoscopy 75

      ページ: 112-113

    • NAID

      130004985267

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia.2009

    • 著者名/発表者名
      Okamoto R, Nakamura T, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+ regulatory T cells in chronic colitis.2009

    • 著者名/発表者名
      Totsuka T, Kanai T, Nakamura T, et al
    • 雑誌名

      J Immunol. 182

      ページ: 6079-6087

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      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signaling pathway via TNF-alpha/NF-kappaB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis.2009

    • 著者名/発表者名
      Onizawa M, Nagaishi T, Nakamura T, et al
    • 雑誌名

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296

      ページ: 850-859

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文]2009

    • 著者名/発表者名
      鈴木伸治、渡守
    • 雑誌名

      総合臨床【消化管疾患診断と治療の進歩】治療法の進歩クローン病、潰瘍性大腸炎に対する新しい治療法(永井書店)

      ページ: 1972-1977

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Epithelial regeneration by cultured coloniccells expanded from a single adult LGR5+stem cell2012

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Nakamura
    • 学会等名
      The 6th Korea-Japan IBD Symposium
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 年月日
      2012-01-28
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Epithelial regeneration by cultured colonic cells expanded from asingle adult Lgr5+ stem cell2012

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Nakamura
    • 学会等名
      The 6th Korea-Japan IBD Symposium
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 年月日
      2012-01-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regeneration of damaged colon epithelium by transplanted colon Lgr5+stem cells maintained and expanded in vitro2011

    • 著者名/発表者名
      Shiro Yui, Tetsuya Nakamura, Toshiro Sato, Yasuhiro Nemoto, Tomohiro Mizutani, Xiu Zheng, Shizuko Ichinose, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Hans Clevers, and Mamoru Watanabe
    • 学会等名
      The 5th Japan & US Collaboration Conference in Gastroenterology
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 年月日
      2011-11-10
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Flagellin via TLR5 on basolateral membrane of primary intestinal epithelial cells(IEC) shows the role of IEC in the response to bacteria2011

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya K, Zheng X, Kano Y, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      United European Gastroenterology Week 2011
    • 発表場所
      Stockholm, Sweden
    • 年月日
      2011-10-26
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 原因不明消化管出血(OGIB)症例におけるカプセル内視鏡に対するダブルバルーン内視鏡の有用性の検討2011

    • 著者名/発表者名
      鈴木伸治、荒木昭博、渡辺守
    • 学会等名
      JDDW2011
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2011-10-22
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 術後に判明した空腸異所性膵炎の一例2011

    • 著者名/発表者名
      鈴木康平、鈴木伸治、渡辺守
    • 学会等名
      第16回お茶の水消化器セミナー
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-08-27
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regeneration of damaged colonic tissue by transplanted colonic epithelial stem cells maintained and expanded in vitro2011

    • 著者名/発表者名
      Yui S, Nakamura T, Nemoto Y, MizutaniT, Zheng X, Nagaishi T, Tsuchiya K, Watanabe M, Okamoto R, Ichinose S, Sato T, Clevers H
    • 学会等名
      GI Research Academy 2011
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 年月日
      2011-06-17
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 再生医療へ向けた腸管上皮研究~幹細胞体外培養と細胞移植~2011

    • 著者名/発表者名
      中村哲也
    • 学会等名
      日本消化器病学会総会シンポジウム指定口演
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-05-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regeneration of Damaged Colonic Tissue by Transplantation of Colonic Epithelial Stem Cells Maintained and Expanded In Vitro2011

    • 著者名/発表者名
      Yui S, Nakamura T, Watanabe M, et al
    • 学会等名
      DDW2011
    • 発表場所
      Chicago
    • 年月日
      2011-05-07
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regeneration of Damaged Colonic Tissue by Transplantation of Colonic Epithelial Stem Cells Maintained and Expanded In Vitro2011

    • 著者名/発表者名
      Shiro Yui, Tetsuya Nakamura, Yasuhiro Nemoto, Tomohiro Mizutani, Xiu Zheng, Shizuko Ichinose, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Toshiro Sato, Hans Clevers, and Mamoru Watanabe
    • 学会等名
      Basic Science Plenary Symposium, Digestive Disease Week 2011
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Awell-defined culture system for colonic epithelial cells thet allows efficient enrichment of LGR5+stem cells2010

    • 著者名/発表者名
      Yui S, Nakamura T, Nemoto Y, MizutaniT, Zheng X, Ichinose S, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Watanabe M
    • 学会等名
      The 1st JSGE International Topic Conference-Stem Cells in Digestive Organs
    • 発表場所
      Kamakura, Japan
    • 年月日
      2010-09-26
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Up-reguration of DELTA1 expression is required for goblet cell differentiation in human intestinal epithelial cells2010

    • 著者名/発表者名
      Akiyama J, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      The 1st JSGE International Topic Conference-Stem Cells in Digestive Organs
    • 発表場所
      Kamakura, Japan
    • 年月日
      2010-09-26
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] HES1 via notch signaling directly suppresses ATOH1/HATH1 gene transcription, resulting in the undifferentiated state of intestinal epithelial cells2010

    • 著者名/発表者名
      Zheng X, Tsuchiya K, Okamoto R, Okamoto E, Iwasaki M, Kano Yoshihito, Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      The 1st JSGE International Topic Conference-Stem Cells in Digestive Organs
    • 発表場所
      Kamakura, Japan
    • 年月日
      2010-09-26
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] TNF-αand notch signaling synergistically up-regulate OLFM4 expression in human intestinal epithelial cells2010

    • 著者名/発表者名
      Murano T, Okamoto R, Shimizu H, Akiyama J, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      The 1st JSGE International Topic Conference-Stem Cells in Digestive Organs
    • 発表場所
      Kamakura, Japan
    • 年月日
      2010-09-26
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] A long-term, fully-deffined culture system for colonic epithelial cells that alows efficient expansion of stem cell compartment2010

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Nakamura, Watanabe M
    • 学会等名
      The 1st JSGE International Topic Conference-Stem Cells in Digestive Organs
    • 発表場所
      Kamakura, Japan
    • 年月日
      2010-09-25
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Hes1 via Notch signaling directly suppresses Atoh1/Hath1 gene transcription, resulting in the goblet cell depletion of Ulcerative Colitis2010

    • 著者名/発表者名
      Zheng X, Tsuchiya K, Okamoto R, Iwasaki M, Kano Y, Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      Digestive Disease Week 2010
    • 発表場所
      NewOrleans, USA
    • 年月日
      2010-05-03
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] A long-term, mesenchyme-free in vitro culture system of colonic epithelial cells retaining stem cell compartment with proliferation/differentiation properties2010

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Nakamura, Shiro Yui, Tomohiro Mizutani, Yasuhiro Nemoto, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Shizuko Ichinose, and Mamoru Watanabe
    • 学会等名
      Digestive Disease Week 2010
    • 発表場所
      New Orleans, USA
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] GSK3 inhibitor induces the intestinal differentiation by the protein stabilization of Atoh12009

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya K, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      Digestive Disease Week 2009
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      2009-06-02
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] GSK3 inhibitor induces the intestinal differentiation by the protein stabilization of Atoh1.2009

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya K, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      DDW2009
    • 発表場所
      シカゴ
    • 年月日
      2009-06-02
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] クローン病小腸病変の評価とその治療-クローン病小腸病変の評価におけるダブルバルーン小腸内視鏡の有用性-2009

    • 著者名/発表者名
      鈴木伸治
    • 学会等名
      第95回 日本消化器病学会総会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [産業財産権] 大腸上皮幹細胞の単離・培養技術とこれを用いた大腸上皮移植技術2011

    • 発明者名
      渡辺守・中村哲也
    • 権利者名
      国立大学法人東京医科歯科大学
    • 出願年月日
      2011-10-27
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-02-02  

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