新しく確立したヒトキマーゼ測定法の臨床応用:急性冠動脈症候群と危険因子の分析

• 研究課題/領域番号: 21590916
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 浦田 秀則 福岡大学, 医学部, 教授 (30289524)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 心臓病態学 / レニン・アンジオテンシン系 / キマーゼ / アンジオテンシン変換酵素 / カテプシンG / 心血管病 / 慢性腎障害 / 急性冠動脈症候群 / キマーゼ阻害薬

研究概要

特異性の高いキマーゼ阻害薬を使用して、ヒトキマーゼ依存性アンジオテンシンII(AII)産生能の測定法を確立した。この方法を用いて、人の末梢血単核球分画検体を分析し、急性冠動脈症候群症例では入院後1日目にピークを示し、その後漸減することを見出した。そのピーク値は心筋梗塞重症度と正相関していた。そして、慢性期の冠動脈危険因子との関連では、単核球中キマーゼ活性は、男性で女性より有意に増加しており、その他の病態では、白血球数・CRP増加、HOMA指数・CKD病態などと正相関することを見出した。すなわち、生活習慣病の病態で軽微な炎症病態・耐糖能異常・CKD等で、循環単核球中のキマーゼ活性が増加することを明らかにした。琉球大学との共同研究では、脂肪酸の靜注で循環単核球中のAngII産生能が増加し、その際の内皮機能障害と関連していた。香川大学との共同研究では偏腎尿管クリップで腎盂内圧を増加させると腎臓間質部分でのキマーゼ活性が増加し、組織Ang IIレベルの増加に寄与していた。このように、循環単核球中キマーゼ活性は急性期及び慢性期病態で増加し、組織AngIIレベルを増加させてその後の臓器機能障害に関与することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] 発症機序・病態キマーゼ (2011)
  • 著者名/発表者名: 浦田秀則
  • 雑誌名: 高血圧ナビゲーター第3版 巻: 8 ページ: 86-87
• [雑誌論文] Blood glucose level and survival in streptozotocin-treated human chymase transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Rafiq. K., Sherajee. S. J., Fan. Y.-Y., Nakano.D., Hitomi. H., Nishiyama. A., Fujisawa. Y., Takahashi. Y., Matsuura. J., Hase. N., Urata. H.
  • 雑誌名: Chinese Journal of Physiology 巻: 54 ページ: 30-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prompt and sustained antihypertensive effect of a losartan-hydrochlorothiazide combination drug in hypertensive uncontrolled by angiotensin receptor blockers in the Chikushi Anti-Hypertension Trial-Preminent(CHAT-P) (2011)
  • 著者名/発表者名: Shunichiro Sumi
  • 雑誌名: Therapeutic Research 巻: 32 ページ: 203-214
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬高血圧における使い方 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林ちはる、浦田秀則
  • 雑誌名: Heart View 巻: 14 ページ: 90-95
• [雑誌論文] Inhibition of chymase protects anginst diabetes-induced oxidative stress and renal dysfunction in hamsters (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y., Inoguchi T., Takei R., Sawada F., Sasaki S., Fujii M., Kobayashi K., Urata H., Nishiyama A., Takayanagi R.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299
  • 査読あり
• [雑誌論文] これからの高血圧治療新しい降圧薬レニン阻害薬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田和充、浦田秀則
  • 雑誌名: 最新高血圧治療学 巻: 8 ページ: 318-323
• [雑誌論文] レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田和充、浦田秀則
  • 雑誌名: medicina 巻: 47 ページ: 1199-1204
• [雑誌論文] ACE阻害薬の歴史と種類 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本研三、浦田秀則
  • 雑誌名: Modern physician 巻: 30 ページ: 377-381
• [雑誌論文] Homocysteine-induced oxidative stress upregulates chymase in mouse mastocytoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimi K, Uehara Y, Abe S, Kawamura A, Devarajan S, Miura S, Saku K, Urata H.
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 33 ページ: 149-154
  • NAID: 10026126394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dell' ltalia L. J., Husain A.、Mast cell chymase limits the cardiac efficacy of Ang I. converting enzyme inhibitor therapy in rodents (2010)
  • 著者名/発表者名: Wei C. C., Hase N., Inoue Y., Bradley E. W., Yahiro E., Li M., Naqvi N., Powell P. C., Shi K., Takahashi Y., Saku K., Urata H.
  • 雑誌名: The Journal of clinical investigation 巻: 120 ページ: 1229-1239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free fatty acid causes leukocyte activation and resultant endothelial dysfunction through enhanced angiotensin II production in mononuclear and polymorphonuclear cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Azekoshi, Yoko ; Yasu, Takanori ; Watanabe, Saiko ; Tagawa, Tatsuya ; Abe, Satomi ; Yamakawa, Ken ; Uehara, Yoshinari ; Momomura, Shinichi ; Urata, Hidenori ; Ueda, Shinichiro
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 56 ページ: 136-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic effects of calcium channel blockers in patients with vasospastic anjina -A meta-analysis- (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nishigaki
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 74 ページ: 1943-1950
  • 査読あり
• [雑誌論文] これからの高血圧治療 新しい降圧薬 レニン阻害薬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田和充
  • 雑誌名: 最新 高血圧治療学 巻: 8 ページ: 318-323
• [雑誌論文] High efficacy of disopyramide in the management of ventricular fibriliation storms in a patient with brugade syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Syunichiro Sumi
  • 雑誌名: Pacing and Clinical Electrophysiology 巻: 33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of chymase protects anginst diabetes-induced oxidative stress and renal dysfunction in hamsters (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Maeda
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬 高血圧における使い方 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林ちはる
  • 雑誌名: Heart View 巻: 14 ページ: 90-95
• [雑誌論文] Mast cell chymase limits the cardiac efficacy of Ang I-converting enzyme inhibitor therapy in rodents (2010)
  • 著者名/発表者名: Chih-Chang Wei
  • 雑誌名: The Journal of clinical investigation 120 ページ: 1229-1235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effect of combination therapy comprising angiotensin II receptor blocker plus calcium channel blocker on plasma adiponectin levels (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Inoue
  • 雑誌名: Clinical and experimental hypertension 32 ページ: 21-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homocysteine-induced oxidative stress upregulates chymase in mouse mastocytoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanta Fujimi
  • 雑誌名: Hypertension Research 33 ページ: 149-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACE阻害薬の歴史と種類 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本研三
  • 雑誌名: Modern physician 30 ページ: 377-381
• [雑誌論文] Contribution of chymase-dependent angiotensin II formation to the progression of tubulointerstitial fibrosis in obstructed kidneys in hamsters (2009)
  • 著者名/発表者名: Fan Y. Y., Nishiyama A., Fujisawa Y., Kobori H., Nakano D., Matsuura J., Hase N., Hitomi H., Kiyomoto H., Urata H., Kohno M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 111 ページ: 82-90
  • NAID: 10025738725
  • 査読あり
• [雑誌論文] 話題のホルモン・受容体・酵素:最近の知見からキマーゼ (2009)
  • 著者名/発表者名: 浦田秀則
  • 雑誌名: Heart View 巻: 13 ページ: 22-27
• [雑誌論文] レニン阻害薬について、その可能性は? (2009)
  • 著者名/発表者名: 東條秀明、浦田秀則
  • 雑誌名: 循環器科 巻: 66 ページ: 89-92
• [雑誌論文] レニンアンジオテンシン系と糖尿病血管合併症-病態生理- (2009)
  • 著者名/発表者名: 丸山誠代
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病科 巻: 28 ページ: 294-300
• [雑誌論文] Reconstituted high-density lipoprotein attenuates postinfarction left ventricular remodeling in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kiya
  • 雑誌名: Atherosclerosis 203 ページ: 137-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Additive antihypertensive and antihypertrophic effects of long-acting Ca blockers in uncontrolled hypertensive patients with angiotensin-receptor blocker based treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Sunao Kodama
  • 雑誌名: International heart journal 50 ページ: 555-570
  • 査読あり
• [雑誌論文] レニン・アンジオテンシン系と糖尿病血管合併症-病態生理- (2009)
  • 著者名/発表者名: 丸山誠代
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病科 28 ページ: 294-300
• [雑誌論文] レニン阻害薬について、その可能性は? (2009)
  • 著者名/発表者名: 東條秀明
  • 雑誌名: 循環器科 66 ページ: 89-92
• [雑誌論文] 1.話題のホルモン・受容体・酵素:最近の知見からc.キマーゼ (2009)
  • 著者名/発表者名: 浦田秀則
  • 雑誌名: Heart View 13 ページ: 22-27
• [雑誌論文] VI 治療に関する最新知見 薬物療法 種類別にみた降圧薬の特性と使い方(有用性・安全性)ARB 各製剤の特徴 ロサルタン (2009)
  • 著者名/発表者名: 角俊一郎
  • 雑誌名: 高血圧 下 -日本における最新の研究動向- 臨床編 67 ページ: 325-329
• [雑誌論文] Contribution of chymase-dependent angiotensin II formation to the progression of tubulointerstitial fibrosis in obstructed kidneys in hamsters (2009)
  • 著者名/発表者名: Yu-Yan Fan
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 111 ページ: 82-90
  • 査読あり
• [学会発表] Increased angiotensin II forming chymase activity in the circulating mononuclear leukocyte associated with diastolic dysfunction detected by echocardiography (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamura K
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会総会・学術集会
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] Increased angiotensin II forming chymase activity in the circulating mononuclear leukocyte associated with diastolic dysfunction detected by echocardiography (2012)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Okamura
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡国際センター
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] 多剤併用で管理不良高血圧患者での少量HCTZの有効性:CHAT-P試験(1年目)サブ解析結果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北島研
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2010-10-17
• [学会発表] 長時間作用型カルシウム拮抗薬4剤の本態性高血圧治療における降圧・脈拍および腎保護効果比較 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東條秀明
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2010-10-17
• [学会発表] Beneficial effect of combination therapy comprising angiotensin II receptor blocker plus calcium channel blocker on plasma adiponectin levels (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenzo Matsumoto
  • 学会等名: ISH2010 第23回国際高血圧学会
  • 発表場所: Vancouver Convention Centre(Canada)
  • 年月日: 2010-09-30
• [学会発表] Results of an observational regional cohort study using losartan-hydrochlorothiazide combined drug in Japanese essential hypertension (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenzo Matsumoto
  • 学会等名: ISH2010 第23回国際高血圧学会
  • 発表場所: Vancouver Convention Centre(Canada)
  • 年月日: 2010-09-27
• [学会発表] Angiotensin II forming system in various cardiovascular disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Urata H.
  • 学会等名: CSDS2010
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Angiotensin II forming system in various cardiovascular disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Urata
  • 学会等名: CSDS2010
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Higher chymase dependent angiotensin II-forming activity in the circulating mononuclear leukocyte is a significant contributing factor for atrial fibrillation (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamura K., Inoue Y., Uehara Y., Maruyama S., Sumi S., Furuyama S., Kodama S., Andoh C., Niimura H., Tojo H., Miyoshi K., Tsuchiya Y., Miura S., Yamanouchi Y., Saku K., Urata H.
  • 学会等名: ACC 2010 59th Annual Scientific Session
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] Higher chymase dependent angiotensin II-forming activity in the circulating mononuclear leukocyte is a significant contributing factor for atrial fibrillation (2010)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Okamura
  • 学会等名: ACC 2010 59th Annual Scientific Session
  • 発表場所: Georgia World Congress Center
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] Higher Chymase Dependent Angiotensin II-Forming Activity in the Circulating Mononuclear Leukocyte is a Significant Contributing Factor for Atrial Fibrillation (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamura K., Inoue Y., Uehara Y., Matsumoto K., Maruyama S., Sumi S., Fukuda Y., Furuyama S., Kodama S., Andoh C., Niimura H., Kubota K., Tohjoh H., Miyoshi K., Miura S., Yamanouchi Y., Saku K., Urata H.
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会総会・学術集会
  • 年月日: 2010-03-07
• [学会発表] Higher Chymase Dependent Angiotensin II-Forming Activity in the Circulating Mononuclear Leukocyte is a Significant Contributing Factor for A trial Fibrillation (2010)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Okamura
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2010-03-07
• [学会発表] Increased chymase-dependent Angiotensin II forming activity of circulating mononuclear leukocyte in patients with coronary artery disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y., Okamura K., Ide H., Maruyama S., Sumi S., Furuyama S., Kodama S., Ando C., Niimura H., Tojo H., Miyoshi K., Yamanouchi Y., Urata H.
  • 学会等名: ESH2009 19th European Meeting on Hypertension
  • 年月日: 2009-06-14
• [学会発表] Increased chymase-dependent Angiotensin II forming activity of circulating mononuclear leukocyte in patients with coronary artery disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Inoue
  • 学会等名: ESH2009 19th European Meeting on Hypertension
  • 発表場所: MIC, Milan Convention Center
  • 年月日: 2009-06-14