細胞内封入体を標的とした高齢者心不全治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21590928
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 塩井 哲雄 京都大学, 医学研究科, 講師 (50360095)
• 研究分担者: 近藤 祥司 京都大学, 医学研究科, 助教 (80402890)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 分子心臓病態学 / 心不全 / エネルギー代謝 / ミトコンドリア / SIRT1 / 代謝 / 老化 / メタボローム / ジクロロアセテート / ラパマイシン

研究概要

心不全は典型的な加齢関連疾患である。しかし、心臓の加齢に伴う変化(心臓老化)がおこる仕組みについては不明の点が多い。【方法と結果】我々はマウスを用い心臓老化の仕組みを検討した。包括的な遺伝子発現解析により、タンパク質品質管理の異常が心臓老化の特徴であることが分かった。また、加齢に伴い心筋細胞にリポフスチンなどの細胞内封入体の蓄積を認めた。インスリン・シグナル抑制は、タンパク質品質管理を改善し、リポフスチン蓄積と心機能低下を予防した。【結論】心臓老化は介入により予防可能である。また、高齢者の心不全にはタンパク質変性疾患(Proteinopathy)としての側面がある可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of persistent activation of phosphoinositide 3-kinase on heart (2012)
  • 著者名/発表者名: Niizuma S, Inuzuka Y, Okuda J, Kato T, Kawashima T, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 90 号: 15-16 ページ: 619-628
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of liver metabolism in a rat model of heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Niizuma S, Inuzuka Y, Kawashima T, Okuda J, Kawamoto A, Tamaki Y, Iwanaga Y, Soga T, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: (In press) 号: 3 ページ: 130-136
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.07.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive SIRT1 Overexpression Impairs Mitochondria and Reduces Cardiac Function in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuneaki Kawashima, et al
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 51 号: 6 ページ: 1026-1036
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2011.09.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Metabolic Remodeling in Compensated Left Ventricular Hypertrophy and Heart Failure (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Niizuma S, Inuzuka Y, Kawashima T, Okuda J, Tamaki Y, Iwanaga Y, Narazaki M, Matsuda T, Soga T, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail 巻: 3 ページ: 420-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K(p110alpha) protects against myocardial infarction-induced heart failure : identification of PI3K-regulated miRNA and mRNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Lin RC, Weeks KL, Gao XM, Williams RB, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ, McMullen JR.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 4 ページ: 724-732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Metabolic Remodeling in Compensated Left Ventricular Hypertrophy and Heart Failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Niizuma S, Inuzuka Y, Kawashima T, Okuda J, Tamaki Y, Iwanaga Y, Narazaki M, Matsuda T, Soga T, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 3 ページ: 420-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] P13K (p110alpha) protects against myocardial infarction-induced heart failure : identification of PI3K-regulated miRNA and mRNA. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lin RC, Weeks KL, Gao XM, Williams RB, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ, McMullen JR.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 4 ページ: 724-732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Phosphoinositide 3-kinase Prevents Cardiac Aging in Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, Shioi T.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 120 ページ: 1695-1703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Phosphoinositide 3-Kinase(p110{alpha}) Activation Increases the Susceptibility to Atrial Fibrillation (2009)
  • 著者名/発表者名: Pretorius L, Du XJ, Woodcock EA, Kiriazis H, Lin RC, Marasco S, Medcalf RL, Ming Z, Head GA, Tan JW, Cemerlang N, Sadoshima J, Shioi T, Izumo S, Lukoshkova EV, Dart AM, Jennings GL, McMullen JR.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 175 ページ: 998-1009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphoinositide 3-kinase Akt signaling pathway interacts with protein kinase Cbeta2 in the regulation of physiologic developmental hypertrophy and heart function. (2009)
  • 著者名/発表者名: Rigor DL, Bodyak N, Bae S, Choi JH, Zhang L, Ter-Ovanesyan D, He Z, McMullen JR, Shioi T, Izumo S, King GL, Kang PM.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 296 ページ: 566-572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Phosphoinositide 3-kinase Prevents Cardiac Aging in Mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inuzaka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, Shioi T.
  • 雑誌名: Circulation 120 ページ: 1695-1703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Phosphoinositide 3-Kinase (p110{alpha}) Activation Increases the Susceptibility to Atrial Fibrillation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Pretorius L, Du XJ, Woodcock EA, Kiriazis H, Lin RC, Marasco S, Medcalf RL, Ming Z, Head GA, Tan JW, Cemerlang N, Sadoshima J, Shioi T, Izumo S, Lukoshkova EV, Dart AM, Jennings GL, McMullen JR.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 175 ページ: 998-1009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphoinositide 3-kinase Akt signaling pathway interacts with protein kinase Cbeta2 in the regulation of physiologic developmental hypertrophy and heart function. (2009)
  • 著者名/発表者名: Rigor DL, Bodyak N, Bae S, Choi JH, Zhang L, Ter-Ovanesyan D, He Z, McMullen JR, Shioi T, Izumo S, King GL, Kang PM.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 296
  • 査読あり
• [学会発表] Role of phosphoinositide 3-kinase in cardiac aging (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioi T.
  • 学会等名: Ninth Annual Scientific Sessions, Society for Heart and Vascular Metabolism(招待講演)
  • 発表場所: Dolce La Hulpe Brussels(ブリュッセル,ベルギー)
  • 年月日: 2011-06-18
• [学会発表] Role of phosphoinositide 3-kinase in cardiac aging (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioi T
  • 学会等名: Ninth Annual Scientific Sessions, Society for Heart and Vascular Metabolism
  • 発表場所: ブリュッセル(ベルギー)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-18
• [学会発表] Cardiac cachexia is associated with abnormal liver metabolism and pro-inflammatory responses in a rat model of heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Shioi T, Niizuma S, Kawashima T, Okuda J, Kawamoto A, Tamaki Y, Iwanaga Y, Soga T, Kita T, Kimura T.
  • 学会等名: Orange County Convention Center
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orlando, USA)
• [学会発表] Tc-99m sestamibi is a useful noninvasive method to assess cardiac mitochondrial function in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Shioi T, Kato T, Niizuma S, Kawashima T, Okuda J, Tanada Y, Tamaki Y, Kimura T.
  • 学会等名: The 83th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orlando, USA)
• [学会発表] Cardiac cachexia is associated with abnormal liver metabolism and pro-inflammatory responses in a rat model of heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Shioi T, Niizuma S, Kawashima T, Okuda J, Kawamoto A, Tamaki Y, Iwanaga Y, Soga T, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: The 83th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: オーランド(米国)
• [学会発表] Tc-99m sestamibi is a useful noninvasive method to assess cardiac mitochondrial function in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Shioi T, Kato T, Niizuma S, Kawashima T, Okuda J, Tanada Y, Tamaki Y, Kimura T
  • 学会等名: The 83th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: オーランド(米国)
• [学会発表] Constitutive SIRT1 over expression impairs mitochondrial function in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawashima T, Inuzuka Y, Okuda J, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Narazaki M, Matsuda T, Adachi S, Takemura G, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 学会等名: The 82th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Chicago(USA)
• [学会発表] A constitutive activation of phosphoinositide 3-kinase modifies cardiac aging in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Niizuma S, Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Tamaki Y, Kawamoto A, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 学会等名: The 82th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: McCormick Place(Chicago, USA)
• [学会発表] Over expression of phosphoglycerate mutase, a glycolytic enzyme, induces proinflammatory response and impairs cardiac function. The 82th Scientific Sessions of American Heart Association (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuda J, Niizuma S, Kato T, Inuzuka Y, Kawashima T, Tamaki Y, Iwanaga Y, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 学会等名: The 82th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: McCormick Place(Chicago, USA)
• [学会発表] Constitutive SIRT1 overexpression impairs mitochondrial function inmice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawashima T, Inuzuka Y, Okuda J, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Narazaki M, Matsuda T, Adachi S, Takemura G, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 学会等名: The 82th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] A constitutive activation of phosphoinositide 3-kinase modifies cardiac aging in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Niizuma S, Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Tamaki Y, Kawamoto A, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 学会等名: The 82th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Overexpression of phosphoglycerate mutase, a glycolytic enzyme, induces proinflammatory response and impairs cardiac function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuda J, Niizuma S, Kato T, Inuzuka Y, Kawashima T, Tamaki Y, Iwanaga Y, Kita T, Kimura T, Shioi T.
  • 学会等名: The 82th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Analysis of Metabolic Remodeling in the Transition From Cardiac Hypertrophy to Failure (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Niizuma S, Inuzuka Y, Kawashima T, Okuda J, Tamaki Y, Iwanaga Y, Narazaki M, Matsuda T, Soga T, Kimura T, Kita T, Shioi T.
  • 学会等名: The 81th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orlando, USA)
  • 年月日: 2009-11-18
• [学会発表] Analysis of Metabolic Remodeling in the Transition From Cardiac Hypertrophy to Failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Niizuma, S, Inuzuka Y, Kawashima, T, Okuda J, Tamki Y, Iwanaga Y, Narazaki M, Matsuda T, Soga T, Kimura T, Kita T, Shioi T.
  • 学会等名: The 81th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Orland, USA.
  • 年月日: 2009-11-18
• [図書] エビデンスに基づく循環器病予防医学「老化と予防」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 塩井哲雄、新妻晋一郎
  • 出版者: 南山堂
• [図書] エビデンスに基づく循環器病予防医学、「老化と予防」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 塩井哲雄、新妻晋一郎
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 疾患モデルの作成と利用、循環器疾患、遺伝子改変動物(心肥大・心不全) (2010)
  • 著者名/発表者名: 塩井哲雄
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [備考]
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/sinfuzen/http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/sinfuzen/
• [備考]
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/sinfuzen/