心血管疾患における新規治療標的としてのアダプター分子ASCとその制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21590949
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: サイトカイン / 炎症反応 / 動脈硬化 / シグナル伝達 / 血管新生 / 虚血

研究概要

動脈硬化や心血管インターベンション後の再狭窄といった心血管疾患の病態に炎症が深く関与していることが示されているが、どのようにしてこの炎症が惹起されるかは明らかではない。申請者は、危険シグナルを認識して炎症を惹起する、インフラマソームと呼ばれるシグナル分子複合体に注目して研究を進めている。特に、最近、このインフラマソームの中心構成分子であるASCが血管傷害後の初期炎症反応に重要で、ASC-KOマウスでは、傷害後の新生内膜形成が抑制されることを報告している。そこで、本研究では動脈硬化におけるインフラマソームの役割を解明することを目的に、動脈硬化モデルマウスであるapoE-KOマウスにASC-KOマウスおよびcaspase-1-KOマウスを掛け合わせた2種類のダブルKO(DKO)マウスを作成し、3ヶ月間のWestern Diet負荷により動脈硬化を誘導して検討を行った。apoE-KOマウスに比較して、apoE/caspase-1-DKOマウスでは有意な動脈硬化病変の抑制と浸潤マクロファージの減少が認められた。一方、興味深いことに、apoE/ASC-DKOマウスでは動脈硬化病変の有意な抑制は認められず、特に腹部大動脈部分の動脈硬化病変は増加する傾向が認められた。これらの結果から、インフラマソームが動脈硬化形成における炎症に関与していること、さらには、インフラマソーム構成分子の中でもASCとcaspase-1では異なった機能を有している可能性が示された。今後、さらに詳細な機序を検討することにより、インフラマソームを標的とした新たな治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammasome activation of cardiac fibroblasts is essential for myocardial ischemia reperfusion injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Takahashi M, Hata T, Kashima Y, Usui F, Morimoto H, Izawa A, Takahashi Y, Masumoto J, Koyama J, Hongo M, Noda T, Nakayama J, Sagara J, Taniguchi S, Ikeda U.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 123 ページ: 594-604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of Th17 cells in inflammation and neovascularization after ischemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata T, Takahashi M, Hida S, Kawaguchi M, Kashima Y, Usui F, Morimoto H, Nishiyama A, Izawa A, Koyama J, Iwakura Y, Taki S, Ikeda U.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: Jan11(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vimentin and desmin possess GlcNAc-binding lectin-like properties on cell surfaces. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ise H, Kobayashi S, Goto M, Sato T, Kawakubo M, Takahashi M, Ikeda U.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 20 ページ: 843-864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the SDF-1/CXCR4 system in myocardial infarction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 74 ページ: 418-423
  • NAID: 10025943035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic susceptibility to restenosis : role of bone marrow cells and inflammatory response (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 29(10) ページ: 1407-1408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic angiogenesis and regeneration in cardiovascular diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M.
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 15 ページ: 2759-2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vale repair improves central sleep apnea in heart failure patients with valvular heart diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe, H., Takahashi, M., Yaegashi, H., Eda, S., Kitahara, H., Tsunemoto, H., Kamikozawa, M., Koyama, J., Yamazaki, K., Ikeda, U.
  • 雑誌名: Circulation Journal 73(11) ページ: 2148-2153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch signaling regulates the differentiation of bone marrow-derived cells into smooth muscle-like cells during arterial lesion formation (2009)
  • 著者名/発表者名: Doi H., Iso.T., Shiba.Y., Sato.H., Yamazaki.M., Oyama.Y., Akiyama.H., Tanaka.T., Tomita.T., Arai.M., Takahashi.M., Ikeda.U., Kurabayashi.M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 381 ページ: 654-659
  • 査読あり
• [学会発表] Role of inflammasome in cardiovascular diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M.
  • 学会等名: International Academy of Cardiology, 15^<th> World Congress on Heart Disease
  • 発表場所: バンクーバー(カナダ)
• [学会発表] Role of inflammasome in cardiovascular diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Role of inflammasome in cardiovascular diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M.
  • 学会等名: The Annual Scientific Conference of the Korean Society of Lipidology and Atherosclerosis(KSLA)
  • 発表場所: ソウル(韓国)
• [学会発表] Contribution of Th17 cells, a new subset of CD4^+T cells, to angiogenic response to hindlimb ischmia (2009)
  • 著者名/発表者名: Hata, T., Takahasni, M., Kawaguchi, M., Kashima, Y., Izawa, A., Hida, S., Iwakuma, Y., Taki, S., Ikeda, U.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, U.S.A
• [備考] 研究内容・成果に関するWebページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/bioimaging/