肺線維症におけるテトラスパニン(CD9, CD151)の機能解析

• 研究課題/領域番号: 21590992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 吉人 大阪大学, 医学系・研究科, 助教 (40452388)
• 研究分担者: 立花 功 大阪大学, 医学系・研究科, 講師 (60324761) ; 川瀬 一郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10161324)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 特発性肺線維症 / テトラスパニン / インテグリン、CD9 / CD151 / 肺線維症 / CD9 / 上皮細胞 / 間質性肺炎

研究概要

近年、インテグリンと線維化、TGF-βシグナルとの関連を示唆する報告が種々なされているが、インテグリンのパートナーであるテトラスパニンと線維化に関しては論じられていない。そこで我々は、インテグリンと会合の強いテトラスパニンCD151の肺の線維化への関わりにつき検討した。マイクロアレイによる網羅的な解析にてCD151欠損マウスの肺にて線維化関連遺伝子の過剰発現を見出した。また、蛋白レベルでのコラーゲンの過剰蓄積ならびに呼吸機能検査でのコンプライアンスの低下も認め、CD151欠損肺は無刺激にて線維化の表現型を有することを見出した。CD151欠損上皮では基底膜類似成分であるマトリゲルとの接着が低下したことが、上皮間葉転換やTGF-β活性化に関与すると考えられた。さらに特発性肺線維症患者の肺胞2型上皮ではCD151の発現が低下していた。以上より、CD151は人およびマウスにおいて肺胞上皮の安定化ならびに肺線維症抑制に必須のものであると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Tetraspanin CD151 protects against pulmonary fibrosis by maintaining epithelial integrity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Tsujino, Yoshito Takeda, Toru Arai, Yasushi Shintani, Ryosaku Inagaki, Hiroyuki Saiga, Takeo Iwasaki, Satoshi Tetsumoto, Yingji Jin, Shoichi Ihara, Toshiyuki Minami, Mayumi Suzuki, Izumi Nagatomo, Koji Inoue, Hiroshi Kida, Takashi Kijima, Mari Ito, Masanori Kitaichi, Yoshikazu Inoue, Isao Tachibana, Kiyoshi Takeda, Meinoshin Okumura, Martin E. Hemler, Atsushi Kumanogoh
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4-Hydroxy-2-nonenal induces chronic obstructive pulmonary disease-like histopathologic changes in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Takimoto T, Yoshida M, Hirata H, Kashiwa Y, Takeda Y, Goya S, Kijima T, Kumagai T, Tachibana I, Kawase I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420(1) ページ: 84-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] HER2 As Therapeutic Target for Overcoming ATP-Binding Cassette Transporter-Mediated Chemoresistance in Small Cell Lung Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Kijima T, Otani Y, Kohmo S, Takahashi R, Nagatomo I, Hirata H, Suzuki M, Inoue K, Takeda Y, Kida H, Tachibana I, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12 as a biological marker for the diagnosis of tuberculous pleurisy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohmo S, Kijima T, Mori M, Minami T, Namba Y, Yano Y, Yoneda T, Takeda Y, Kitada S, Yamaguchi T, Tachibana I, Yokota S.
  • 雑誌名: Tuberculosis(Edinb) 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early[ 18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography at two days of gefitinib treatment predicts clinical outcome in patients with adenocarcinoma of the lung (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Hirata H, Tachibana I, Shimosegawa E, Inoue A, Nagatomo I, Takeda Y, Kida H, Goya S, Kijima T, Yoshida M, Kumagai T, Kumanogoh A, Okumura M, Hatazawa J, Kawase I.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18(1) ページ: 220-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two cases of leptomeningeal metastases from lung adenocarcinoma which progressed during gefitinib therapy but responded to erlotinib (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsumoto S, Osa A, Kijima T, Minami T, Hirata H, Takahashi R, Kuhara H, Nagatomo I, Takeda Y, Kida H, Goya S, Tachibana I, Kawase I.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 17(2) ページ: 155-9
  • NAID: 10030626570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Favorable response to crizotinib in three patients with echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase fusion-type oncogene-positive non-small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kijima T, Takeuchi K, Tetsumoto S, Shimada K, Takahashi R, Hirata H, Nagatomo I, Hoshino S, Takeda Y, Kida H, Goya S, Tachibana I, Kawase I.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(8) ページ: 1602-4
  • NAID: 10030242650
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diminished metastasis in Tetraspanin CD151 Knockout mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Takeda, Qinglin Li, Alexander R. Kazarov, Mathieu Epardaud, Kutlu Elpek, Shannon J. Turley, Martin E. Hemler
  • 雑誌名: Blood 巻: 118(2) ページ: 464-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safe and successful treatment with erlotinib after gefitinib-induced hepatotoxicity : difference in metabolism as a possible mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kijima, Tomohito Shimizu, Shinpei Nonen, Mitsugi Furukawa, Yasushi Otani, Toshiyuki Minami, Ryo Takahashi, Haruhiko Hirata, Izumi Nagatomo, Yoshito Takeda, Hiroshi Kida, Sho Goya, Yasushi Fujio, Junichi Azuma, Isao Tachibana, Ichiro Kawase
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 29(19)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Endothelial Apoptosis Underlying COPD-Like Phenotype in Adiponectin-Null Mice : Implications for Therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi K, Takeda Y(equally first author), Tetsumoto S, Iwasaki T, Tsujino K, Kuhara H, Jin Y, Nagatomo I, Kida H, Goya S, Kijima T, Maeda N, Funahashi T, Shimomura I, Tachibana I, Kawase I.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 183(9) ページ: 1164-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diminished metastasis in tetraspanin CD151-knockout mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 武田吉人
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 号: 2 ページ: 464-472
  • DOI: 10.1182/blood-2010-08-302240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of endothelial apoptosis underlying chronic obstructive pulmonary disease-like phenotype in adiponectin-null mice : implications for therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: 中西香織、武田吉人
  • 雑誌名: Am J Respir Criti Care Med 巻: 183 号: 9 ページ: 1164-1175
  • DOI: 10.1164/rccm.201007-1091oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface tetraspanin CD9 mediates chemoresistance in small cell lung cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohmo S, Kijima T, Otani Y, Mori M, Minami T, Takahashi R, Nagatomo I, Takeda Y, Kida H, Goya S, Yoshida M, Kumagai T, Tachibana I, Yokota S, Kawase I.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70(20) ページ: 8025-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tetraspanin CD9 negatively regulates lipopolysaccharide-induced macrophage activation and lung inflammation (2009)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Suzuki, Isao Tachibana, Yoshito Takeda, Ping He, Seigo Minami, Takeo Iwasaki, Sho Goya, Takashi Kijima, Toru Kumagai, Mitsuhiro Yoshida, Tadashi Osaki, and Ichiro Kawase
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 182(10) ページ: 6485-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tetraspanin CD9 negatively regulates lipopolysaccharide-induced macrophage activation and lung inflammation (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Tachibana I, Takeda Y
  • 雑誌名: J Immunol. 15 ページ: 6485-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] COPDモデルとしてのテトラスパニンCD9/CD81ダブルノックアウトマウスの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武田吉人, 立花功, 川瀬一郎
  • 雑誌名: International Review of Asthma & COPD 11 ページ: 31-36
• [雑誌論文] High frequencies of less differentiated and more proliferative WT1-specific CD8 T cells in bone marrow in tumor-bearing patients : An important role of bone marrow as a secondary lymphoid organ (2009)
  • 著者名/発表者名: Murao A, Oka Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. (Equb ahead of print)
  • 査読あり
• [学会発表] Deletion of tetraspanin CD151 in mice spontaneously leads to pulmonary fibrosis with age through epithelial disintegrity (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Takeda, Kazuyuki Tsujino, Isao Tachibana, Atsushi Kumanogoh
  • 学会等名: アメリカ胸部疾患学会
  • 発表場所: サンフランシスコ米国
  • 年月日: 2012-05-22
• [学会発表] CD151は肺胞上皮の安定化を介して肺の線維化を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 辻野和之、武田吉人、金英姫、鉄本訓史、鈴木真優美、木田博、木島貴志、立花功、熊ノ郷淳
  • 学会等名: 日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] CD151 KO mice spontaneously develop lung fibrosis, hepatic fibrosis and skin fibrosis via augmented TGF-signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Takeda, Kazuyuki Tsujino, Isao Tachibana, Atsushi Kumanogoh
  • 学会等名: FASEB Meeting
  • 発表場所: Vermont(USA)
  • 年月日: 2011-07-22
• [学会発表] CD151 KO mice spontaneously develop lung fibrosis, hepatic fibrosis and skin fibrosis via augmented TGF-β signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: 武田吉人
  • 学会等名: FASEB Meeting
  • 発表場所: Vermont (USA)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-22
• [学会発表] COPD患者の末梢血単球における tetraspanin の発現解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 周博, 武田吉人
  • 学会等名: 第49回 日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-21
• [備考] 本研究成果は2012年5月17日に全国各誌(毎日、読売、産経、日刊工業新聞)に難病・特発性線維症の鍵物質発見として報道された。
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/imed3/lab_8/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/imed3/lab_8/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/imed3/lab_8/index.html