| 研究課題/領域番号 |
21591003
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
呼吸器内科学
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
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| 研究分担者 |
鈴木 勉 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40206503)
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| 研究期間 (年度) |
2009 – 2011
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| 研究課題ステータス |
完了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 悪性中皮腫 / 抗癌剤多剤耐性 / CD44 / オステオポンチン / ヒアルロン酸 / 中皮腫 / 抗癌剤耐性 / 細胞外マトリックス / 抗がん剤耐性 |
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| 研究概要 |
悪性中皮腫は胸腹膜などを原発とする極めて予後不良の悪性腫瘍であり、各種抗癌剤に対して耐性であることが知られている。一方、悪性胸膜中皮腫の組織、胸水中には以前からヒアルロン酸(Hyaluronic acid ; HA)やオステオポンチン(Osteopontin ; OPN)が豊富に存在し、ともにCD44のリガンドであることから、中皮腫に発現するCD44とHAおよびOPNとの相互作用は中皮腫の病態に深く関与していると考えられる。我々はヒト中皮腫細胞株であるACC-MESO-1にOPN遺伝子の導入を行い、OPN強発現ACC-MESO-1/OPNを樹立した。ACC-MESO-1/OPNは著明に各種抗癌剤に耐性を示し、HAへの接着も亢進した。またACC-MESO-1/OPNではHAとの接着を低下させるexon 14(V10)を含むHigh Molecular weight CD44が著明に減少しており、ACC-MESO-1でのCD44 V10のknockdownは各種抗癌剤耐性を誘導した。CD44やOPNのknockdownやCD44中和抗体を用いたCD44-HA相互作用の阻害はACC-MESO-1/OPNの各種抗癌剤への多剤耐性を減弱させた。またACC-MESO-1/OPNではAKTのリン酸化も亢進しており、CD44 knockdownによりこのAKTリン酸化は抑制され、AKT阻害剤によりOPNによる抗癌剤多剤耐性はreverseした。OPNはCD44のHAへの接着を亢進させ、CD44を介してAKT pathwayを活性化させて抗癌剤多剤耐性に関与していることが示唆された。CD44とOPNおよびHAとの相互作用の阻害は悪性中皮腫の有効な治療戦略の一つと考えられる。
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