炎症をターゲットとした糖尿病性腎症に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21591031
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 四方 賢一 岡山大学, 岡山大学病院, 教授 (00243452)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 腎臓病学 / 糖尿病性腎症 / microinflammation / osteopontin / cholecystokinin / 炎症 / 糖尿病 / マクロファージ / Cholecystokinin / Osteopontin

研究概要

我々は過去の一連の研究によって、糖尿病性腎症の成因に炎症(microinflammation)が関与していることを明らかにした。本研究の目的は、糖尿病性腎症の成因に関与する炎症関連分子を探索するとともに、microinflammationをターゲットとした腎症の新しい治療薬を開発することである。Oeteopontinノックアウトマウスに糖尿病を惹起して、腎障害の進展を野生型マウスと比較解析することにより、osteopontinが腎症の進展に深く関与しており、腎症の治療標的となる可能性が示された。また、GLP-1受容体が糸球体内皮細胞や単球/マクロファージに発現しており、糖尿病ラットにGLP-1受容体作動薬を投与することによって抗炎症作用を介して腎障害が抑制されたことから、GLP-1受容体作動薬が腎症の治療薬として有望であることが確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Cholecystokinin plays a novel protective role in diabetic kidney through anti-inflammatory actions on macrophage : anti-inflammatory effect of cholecystokinin (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Shikata K, Miyasaka K, Okada S, Sasaki M, Kodera R, Hirota D, Kajitani N, Takatsuka T, Kataoka HU, Nishishita S, Sato C, Funakoshi A, Nishimori H, Uchida HA, Ogawa D, Makino H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 ページ: 897-907
  • NAID: 40019575963
  • 査読あり
• [雑誌論文] High glucose increases metallothionein expression in renal proximal tubular epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Asanuma M, Miyazaki I, Tachibana H, Wada J, Sogawa N, Sugaya T, Kitamura S, Maeshima Y, Shikata K, Makino H
  • 雑誌名: Exp Diabetes Res ページ: 534872-534872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic change of macrophages in the progression of diabetic nephropathy ; sialoadhesin-positive activated macrophages are increased in diabetic kidney (2012)
  • 著者名/発表者名: 永瀬亮
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholecystokinin plays a novel protective role in diabetic kidney through anti-inflammatory actions on macrophage. -anti-inflammatory effect of CCK- (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本聡
  • 雑誌名: Diabetes 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta inhibits streptozotocin-induced diabetic nephropathy through anti-inflammatory mechanisms in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Y, Ogawa D, Wada J, Yamamoto N, Shikata K, Sato C, Tachibana H, Toyota N, Makino H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 960-968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, Takatsuka T, Miyamoto S, Sasaki M, Kajitani N, Nishishita S, Sarai K, Hirota D, Sato C, Ogawa D, Makino H
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54 ページ: 965-978
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato C, Shikata K, Hirota D, Sasaki M, Nishishita S, Miyamoto S, Kodera R, Ogawa D, Tone A, Kataoka HU, Wada J, Kajitani N, Makino H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 189-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intercellular adhesion molecule-1 plays a critical role in glomerulosclerosis after subtotal nephrectomy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kido Y, Ogawa D, Shikata K, Sasaki M, Nagase R, Okada S, Usui Kataoka HU, Wada J, Makino H
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 15 ページ: 212-219
  • NAID: 10029005164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renoprotective effects of clarithromycin via reduction of urinary MCP-1 levels in type 2 diabetic patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Tone A, Shikata K, Nakagawa K, Hashimoto M, Makino H
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 15 ページ: 79-85
  • NAID: 10029004515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of insulin detemir and insulin glargine on glycemic variability in patients with type 1 and type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Tone A, Iseda I, Higuchi C, Tsukamoto K, Katayama A, Matsushita Y, Hida K, Wada J, Shikata K
  • 雑誌名: Exp Clin Endocrinol Diabetes 巻: 118 ページ: 320-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Relation between estimated glomerular filtration rate(eGFR) and proteinuria in Okayama prefecture, Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyatake N, Shikata K, Makino H, Numata T
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: 16 ページ: 191-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of ventilatory threshold between subjects with and without proteinuria in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyatake N, Shikata K, Makino H, Numata T
  • 雑誌名: Health 巻: 3 ページ: 394-399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreasing serum uric acid levels might be associated with improving estimated glomerular filtration rate(eGFR) in Japanese men (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyatake N, Shikata K, Makno H, Numata T
  • 雑誌名: Health 巻: 3 ページ: 498-503
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relation between estimated glomerular filtration rate(eGFR) and coffee consumption in the Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyatake N, Shikata K, Makino H, Numata T
  • 雑誌名: Health 巻: 3 ページ: 549-552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of muscle strength between subjects with and without proteinuria (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyatake N, Shikata K, Makino H, Numata T
  • 雑誌名: Health 巻: 3 ページ: 698-702
  • 査読あり
• [雑誌論文] High glucose increases metallothionein expression in renal proximal tubular epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川大輔
  • 雑誌名: Exp Diabetes Res 巻: 534,872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of MAPKs in ICAM-1 expression in glomerular endothelial cells in diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡辺直美
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 65 ページ: 247-257
  • 査読あり
• [雑誌論文] The macrophage is a key factor in renal injuries caused by glomerular hyperfiltration (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木基史
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 65 ページ: 81-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relation between estimated glomerular filtration rate and proteinuria in Okayama Prefecture, Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮武伸行
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: 16
  • 査読あり
• [雑誌論文] P-selectin giycoprotein ligand-1 deficiency is protective against obesity-related insulin resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤千景
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 189-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta inhibits streptozotocin-induced diabetic nephropathy through anti-inflammatory mechanisms in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Y, Ogawa D, Wada J, Yamamoto N, Shikata K, Sato C, Tachibana H, Toyota N, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 950-958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, Takatsuka T, Miyamoto S, Sasaki M, Kajitani N, Nishishita S, Sarai K, Hirota D, Sato C, Ogawa D, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54 ページ: 965-978
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNETT-Japan Study Group. Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan(DNETT-Japan): Rationale and study design (2010)
  • 著者名/発表者名: Shikata K, Haneda M, Koya D, Suzuki Y, Tomino Y, Yamada K, Maeda S, Kawakami N, Uzu T, Nishimura M, Sato C, Ogawa D, Makino H
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 87(2) ページ: 228-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relation between estimated glomerular filtration rate and pulse wave velocity in Japanese (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyatake N, Shikata K, Makino H, Numata T
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 49 ページ: 1315-1320
  • NAID: 130000299533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microinflammation is a common risk factor for progression of nephropathy and atherosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajitani N, Shikata K, Nakamura A, Nakatou T, Hiramatsu M, Makino H
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 88 ページ: 171-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between estimated glomerular filtration rate (eGFR) and metabolic syndrome in Japanese. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyatake N, Shikata K, Makino H, Numata T
  • 雑誌名: Acta Mad Okayama 巻: 84 ページ: 202-208
  • NAID: 120002311048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan(DNETT-Japan) : Rationale and study design. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shikata K, Haneda M, Koya D, Suzuki Y, Tomino Y, Yamada K, Maeda S, Kawakami N, Uzu T, Nishimura M, Sato C, Oqawa D.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 87 ページ: 228-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-Protein Diet Study Group. Long-term effect of modification of dietary protein intake on the p progression of diabetic nephropathy : a randomised controlled trial (2009)
  • 著者名/発表者名: Koya D, Haneda M, Inomata S, Suzuki Y, Suzuki D, Makino H, Shikata K, Murakami Y, Tomino Y, Yamada K, Araki SI, Kashiwagi A, Kikkawa R
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 52 ページ: 2037-2045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial barrier protection of FTY720 under hyperglycemic condition : Involvement of focal adhesion kinase, small GTPases and adherens junction proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: Sarai K, Shikata K, Shikata Y, Omori K, Watanabe N, Sasaki M, Nishishita S, Wada J, Goda N, Kataoka N, Makino H
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial barrier protection by FTY720 under hyperglycemic condition : involvement of focal adhesion kinase, small GTPases, and adherens junction proteins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sarai K, Shikata K, Shikata Y, Omori K, Watanabe N, Sasaki M, Nishishita S, Wada J, Goda N, Kataoka N, Makino H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced glycation end products subspecies-selectively induce adhesion molecule expression and cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi HK, Mori S, Wake H, Liu K, Yoshino T, Ohashi K, Tanaka N, Shikata K, Makino H, Nishibori M
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 330 ページ: 89-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic change of macrophages in the progression of diabetic nephropathy ; sialoadhesin-positive activated macrophages are increased in diabetic kidney
  • 著者名/発表者名: Nagase R, Kajitani N, Shikata K, Ogawa D, Kodera R, Okada S, Kido Y, Makino H
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: (In press)
  • NAID: 10031122261
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病性腎症の治療における新しい展開～Microinflammmationを標的とした治療戦略～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮市
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] 糖尿病性腎症治療の最前線 (2011)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一
  • 学会等名: 第26回糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 大宮市
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] 糖尿病性腎症の治療における新しい展開～MIcroinflammationを標的とした治療戦略～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-08-03
• [学会発表] Telmisartan attenuates diabetic nephropathy through anti-oxidative and anti-inflammatory actions via activation of peroxisome proliferator-activated recep tor-γ (2011)
  • 著者名/発表者名: Kajitani N, Shikata K, Kodera R, Miyamoto S, Hirota D, Sato C, Wada J, Ogawa D, and Makino H
  • 学会等名: 47th AnnualMeeting of the European Ass ociation for the Study of Diabetes Lisbon Portugal
• [学会発表] Activation of Peroxisome Proliferator-activated ReceptorδInhibits Streptozotocin-induced Diabetic Nephropathy Through Anti-inflammatory Mechanisms in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tachibana H, Ogawa D, Matsushita Y, Yamamoto N, Toyota N, Sato C, Wada J, Shikata K, Makino H
  • 学会等名: American Diabetes Association 71st Scientific Sessions
  • 発表場所: San Diego, California, USA
• [学会発表] Activation of Peroxisome Proliferator-activated ReceptorδInhibits Streptozotocin-induced Diabetic Nephropathy Through Anti-inflammatory Mechanisms in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Wada J, Matsushita Y, NakatsukaA, Murakami K, Kanzaki M, Shikata K, Makino H
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
• [学会発表] PPARδ-mediated anti-inflammatory mechanisms inhibit streptozotocin-induced diabeticnephropathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Matsushita Y, Shikata K, Wada J, Sato C, Makino H
  • 学会等名: The 2nd Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] 糖尿病性腎症の成因としてのMicroinflammation (2010)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会
  • 発表場所: ホテルグランヴィア岡山
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Exendin-4a meliorates renal injuries through an ti-oxidative and anti-inflammatory ef fectsin type 1 diabetic rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Kodera. R, Kataoka H, Shikata K, Sato C, Sasa ki M, Nishishita S, Miyamoto S, Hirota D, Kajitani N, Ogawa O, Makino H
  • 学会等名: 46th EASD Annualmeeting Stocholm
  • 発表場所: Sweden
• [学会発表] PPARδ-mediated anti-inflammat orymechanisms inhibit streptozotocin-i nduceddiabetic nephropathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Matsushita Y, Shikata K, Wada J, Sato C, Makino H
  • 学会等名: ISN-NEXUS K yoto in 2010
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] PPARδ-mediated anti-inflammatory mechanisms inhibit streptozotoci n-induced diabetic nephropathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Matsushita Y, Shikata K, Wada J, Sato C, Makino H
  • 学会等名: Keyston e Symposia
  • 発表場所: Banff, Alberta, Canada
• [学会発表] 糖尿病とCKD～管理の面から～チーム医療による集約的治療の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会 ジョイントシンポジウム4
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-24
• [学会発表] Cholecystokinin amelioratesdia betic renal injuries via anti-inflam matory effects (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S Shikata K Sasaki M Nishishita S Sato C Kataoka H Kodera R Hirota D Kajitani N Makino H
  • 学会等名: 45th EASD Annual Meeting
• [学会発表] Exendin-4 ameliorates renalinjuries through anti-oxidative a nd anti-inflammatory effects in type 1 d iabetic rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodera R, Kataoka H, Shikata K, Sato C, Sasaki M, Nishishita S, Miyamoto S, Hirota D, Kajitani N, Ogawa D, Makino H
  • 学会等名: 45th EASD Annual meeting
• [学会発表] Exendin-4 ameliorates renalinjuries through anti-inflammatory effects in type 1 diab etic rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodera R, Kataoka H, Shikata K, Makino H
  • 学会等名: Asia Islet Biology and Incretin Symposium(AIBIS)
• [図書] 慢性合併症の臨床2(腎症) 1.腎症の成因.糖尿病学の進歩 (2010)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一、槇野博史
  • 出版者: 日本糖尿病学会
• [図書] 腎不全期糖尿病最新の治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 糖尿病学の進歩2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一、槇野博史
  • 総ページ数: 345
  • 出版者: 診断と治療
• [図書] 糖尿病最新の治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 四方賢一
  • 総ページ数: 310
  • 出版者: 南江堂