慢性腎臓病から腎不全に至る不可逆的形質変化の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 21591033
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 安部 秀斉 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (60399342)
• 研究分担者: 秋山 治彦 京都大学, 医学研究科, 准教授 (60402830)
• 連携研究者: 岸 誠司 徳島大学, 病院, 助教 (10519507)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / Sox9 / Smad1 / BMP4 / 軟骨細胞様形質変化 / 不可逆的腎機能低下 / ALK3/6 / Scleraxis / HIF1 / ALK3 / 6

研究概要

AGE刺激ではメサンギウム細胞(MC)において軟骨形質マーカーの発現が誘導され、BMP4-Smad1シグナルを介していた。低酸素下ではHIF-1が発現し、軟骨形質マーカーが誘導された。SOX9強発現では、MCにおいて軟骨形質が誘導された。iNOS TgおよびBMP4Tgにおいても糸球体に軟骨形質の発現を認め、SOX9とHIF-1は発現が一致した。糖尿病でMCはSOX9によって軟骨の形質を獲得し、病的低酸素・虚血ストレスへ適応を試みるが、結果的には腎不全を不可逆的に進行させる。

研究成果

• [雑誌論文] Scleraxis modulates bone morphogenetic protein 4 (BMP4)-Smad1-smooth muscle α actin(SMA) signal transduction in diabetic nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Tominaga T, Matsubara T, Abe N, Kishi S, Nagai K, Murakami T, Araoka T, Doi T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 24 ページ: 20430-20442
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.275610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox9 induces a chondrogenic phenotype of mesangial cells and contributes to advanced diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Abe H, Akiyama H, Tominaga T, Murakami T, Mima A, Nagai K, Kishi F, Matsuura M, Matsubara T, Iehara N, Ueda O, Fukushima N, Jishage KI, Doi T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(37) 号: 37 ページ: 32162-9
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.244541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent progress in understanding the molecular pathogenesis of diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe H
  • 雑誌名: Rinsho Byori 巻: 59(2) ページ: 179-86
  • NAID: 10029427023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of bone morphogenetic protein 4 signaling leads to glomerulosclerosis that mimics diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tominaga T, Abe H, Ueda O, Goto C, Nakahara K, Murakami T, Mima A, Nagai K, Araoka T, Kishi S, Fukushima N, Jishage KI, Doi T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(22) 号: 22 ページ: 20109-16
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.179382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Src Mediates PDGF-Induced Smad1 Phosphorylation and Contributes to the Progression of Glomerulosclerosis in Glomerulonephritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mima A, Abe H, Nagai K, Arai H, Matsubara T, Araki M, Torikoshi K, Tominaga T, Iehara N, Fukatsu A, Kita T, Doi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(3)
  • URL: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0017929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Smad1 in diabetic nephropathy : Molecular mechanisms and implications as a diagnostic marker (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Matsubara T, Arai H, Doi T
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 26(4) ページ: 531-541
  • URL: http://www.hh.um.es/Abstracts/Vol_26/26_4/26_4_531.htm
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox9 induces a chondrogenic phenotype of mesangial cells and contributes to advanced diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kishi S., et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(37) ページ: 32162-32169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of bone morphogenetic protein 4 signaling leads to glomerulosclerosis that mimics diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tominaga T., et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(22) ページ: 20109-20116
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP4・Smad1シグナルと糖尿病性腎症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安部秀斉, ら
  • 雑誌名: 本腎臓学会誌 巻: 53 ページ: 1000-1005
  • NAID: 10030343457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trophoblast glycoprotein : possible candidate mediating podocyte injuries in glomerulonephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Abe H, Nagai K, Tominaga T, Takamatsu N, Matsubara T, Araoka T, Kishi S, Takahashi T, Mima A, Takai Y, Kopp JB, Doi T.
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 32(6) 号: 6 ページ: 505-521
  • DOI: 10.1159/000321366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor 7-like 2(TCF7L2) regulates activin receptor-like kinase 1(ALK1)/ Smad1 pathway for development of diabetic nephropathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Araoka T, Abe H, Tominaga T, Mima A, Matsubara T, Murakami T, Kishi S, Nagai K, Doi T
  • 雑誌名: Mol Cells 巻: 30(3) 号: 3 ページ: 209-218
  • DOI: 10.1007/s10059-010-0109-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) regulates activin receptor-like kinase 1 (ALK1)/Smad1 pathway for development of diabetic nephropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Araoka T., et al.
  • 雑誌名: Mol Cells. 巻: 30(3) ページ: 209-218
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病性腎症の分子病態-BMP4-Smad1シグナル (2011)
  • 著者名/発表者名: 安部秀斉
  • 学会等名: 第41回日本腎臓学会西部学術総会
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島県郷土文化会館)(徳島市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] Overexpression of Smad1 Causes Remarkable Glomerulosclerosis in Diabetic Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsubara T., et al
  • 学会等名: American Diabetes Association 69th Scientific Session
  • 発表場所: New Orleans., U.S.A.
  • 年月日: 2011-06-07
• [学会発表] BMP4における糖尿病性腎症の発症とアルブミン尿排泄に関する新たな機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨永辰也, ら
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: さっぽろ芸術文化の館・札幌市教育文化会館・ロイトン札幌・札幌プリンスホテル国際館パミール・東京ドームホテル札幌(札幌市)
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] 糖尿病性腎症発症とアルブミン尿排泄に関与するBMP4の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨永辰也, ら
  • 学会等名: 第52回日本生化学会中国・四国支部総会
  • 発表場所: 広島大学・広仁会館(広島市)
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Overexpression of Smad1 Causes Remarkable Glomerulosclerosis in Diabetic Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsubara T, Abe H, Ueda O, Jishage K, Mima A, Goto C, Tominaga T, Nagai K, Iehara N, Fukushima N, Fukatsu A, Arai H, Doi T
  • 学会等名: American Diabetes Association 71th Scientific Session, San Diego Convention Center-San
  • 発表場所: Diego U.S.A.
• [学会発表] Trophoblast glycoprotein regulates the podocyte injuries in experimental glomerulonephritis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Abe H, Nagai K, Tominaga T, Matsuura M, Kishi S, Kishi F, Yoshikawa K, Kondo N, Jeffrey Kopp, Doi T
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2011
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] Chondrogenic phenotypic change contributes to the irreversible progression of the diabetic nephropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kishi S., et al.
  • 学会等名: 50th The American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] PIASy Regulates SMα-Actin Expression by Interacting with E12 in Mesangial Proliferative Glomerulonephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Torikoshi K, Araki M, Matsubara T, Mima A, Hirano T, Abe H, Fukatsu A, Arai H, Doi T
  • 学会等名: 43^<rd> American Society of Nephrology(ASN) Annual Meeting
  • 発表場所: Denver, CO, U.S.A.
  • 年月日: 2010-11-21
• [学会発表] Conditional Knockout of Smad1 Ameliorates Glomerulosclerosis in Progressive Glomerulonephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Abe H, Torikoshi K, Mima A, Matsubara T, Iehara N, Fukatsu A, Salant DJ, Arai H, Doi T
  • 学会等名: 43^<rd> American Society of Nephrology(ASN) Annual Meeting
  • 発表場所: Denver, CO, U.S.A.
  • 年月日: 2010-11-21
• [学会発表] BMP4/ Smad1 Signaling Is a Critical Therapeutic Target for Diabetic Nephropathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsubara T, Abe H, Ueda O, Tominaga T, Mima A, Nagai K, Torikoshi K, Araki M, Goto C, Kinosaki M, Jishage K, Fukushima N, Iehara N, Fukatsu A, Arai H, Doi T
  • 学会等名: 43^<rd> American Society of Nephrology(ASN) Annual Meeting
  • 発表場所: Denver, CO, U.S.A.
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] メサンギウム細胞(MCs)の軟骨細胞形質獲得と低酸素下での不可逆的な腎機能低下の関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岸誠司, 他
  • 学会等名: 第53回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Chondrogenic phenotypic change contributes to the irreversible progression of the diabetic nephropathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Abe H, Murakami T, Tominaga T, Nagai K, Mima A, Doi T
  • 学会等名: 50th The American Society for Cell Biology Annual Meeting,
  • 発表場所: Philadelphia, U.S.A.
• [学会発表] Chondrogenic Potential of Mesangial Cells in Diabetic Nephropathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, et al.
  • 学会等名: 49th The American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U.S.A
  • 年月日: 2009-12-08
• [学会発表] The Novel Function of Trophoblast Glycoprotein(Tpbg) on Actin Remodeling in Podocyte Injured in Experimental Glomerulonephritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Abe H, Matsuura M, Araoka T, Kishi S, Tominaga T, Shigeta R, Yoshikawa K, Kishi F, Takamatsu N, Takahashi T, Mima A, Nagai K, Takai Y, Doi T
  • 学会等名: American Society of Nephrology(ASN) Annual Meeting
  • 発表場所: Pennsylvania, U.S.A.
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] Chondrogenic Potential of Mesangial Cells in Diabetic Nephropathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Abe H, Akiyama H, Doi T
  • 学会等名: 49th The American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
• [学会発表] TCF7L2(Transcription factor 7-like 2) Regulates Activin Receptor-Like Kinase1(ALK1)/ Smad1 Pathway for Development of Diabetic Nephropathy.(Araoka T : Young Investigator Travel Grant Award) (2009)
  • 著者名/発表者名: Araoka T, Abe H, Matsuura M, Murakami T, Kishi S, Tominaga T, Shigeta R, Yoshikawa K, Kishi F, Mima A, Takahashi T, Hirano T, Doi T
  • 学会等名: American Diabetes Association 69th Scientific Session
  • 発表場所: New Orleans., U.S.A.
• [図書] 腎疾患の病態形成におけるBMP4・Smad1の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安部秀斉
  • 出版者: 中外医学社