近位尿細管アシドーシスに対する新規薬物療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21591051
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 関 常司 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30206619)
• 研究分担者: 山田 秀臣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60396752) ; 堀田 晶子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20534895)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 近位尿細管性アシドーシス / NBCe1 / 近位尿細管アシドーシス / W516Xノックインマウス / PTC124 / NBC1

研究概要

NBCe1変異による遺伝性近位尿細管アシドーシスは重症の酸血症や眼症状、成長障害など多彩な臨床症状を呈する難病である。新規NBCe1変異として早期停止型W516X変異が同定されたため、この変異を組み込んだノックインマウスを作成した。W516Xホモマウスはノンセンス変異依存mRNA分解機構によるNBCe1機能低下のために重度の酸血症、成長障害、眼症状などを呈し、ヒトの近位尿細管アシドーシスのよい動物モデルであり、分子治療法の評価に有用であると考えられた。一方、他の家系における解析から細胞膜発現を欠如するNBCe1変異が片頭痛を生じることも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The long-term use of enalapril and hydrochlorothiazide in two novel mutations patients with Dent's disease type 1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Vaisbich MH, Henriques Ldos S, Igarashi T, Sekine T, Seki G, Koch VH
  • 雑誌名: J Bras Nefrol 巻: 34(1) ページ: 78-81
• [雑誌論文] Metabolic syndrome and insulin signaling in kidney (2011)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Seki G, Yamada H, Suzuki M, Nakamura M, Fujita T.
  • 雑誌名: Endocrinol Metabol Syndrome 巻: S1 : 005 号: S1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.4172/2161-1017.s1-005
• [雑誌論文] Lin S : Physiological and pathophysiological roles of the electrogenic Na^+-HCO_<3-> cotransporter NBCe1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Yamada H, Horita S, Suzuki M, Yamazaki O, Van Paesschen W, Yang S
  • 雑誌名: Open Journal of Molecular and Integrative Physiology 巻: 1 ページ: 9-16
• [雑誌論文] Thiazolidinediones enhance sodium-coupled bicarbonate absorption from renal proximal tubules via PPARγ-dependent non-genomic signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Suzuki M, Yamada H, Horita S, Kunimi M, Yamazaki O, Shirai A, Nakamura M, Iso-O N, Li Y, Hara M, Tsukamoto K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 13 ページ: 550-561
• [雑誌論文] Insulin resistance, obesity, hypertension and renal sodium transport (2011)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Seki G, Yamada H, Suzuki M, Koike K, Fujita T
  • 雑誌名: Int J Hypertension 巻: 2011 ページ: 391762-391762
  • DOI: 10.4061/2011/391762
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRBIT governs murine epithelial secretion by antagonizing the function of the WNK/SPAK kinases pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: YongD, Li Q, So I, Huang CL, Ando H, Mizutani A, Seki G, Mikoshiba K, Thomas PJ, Muallem S
  • 雑誌名: J ClinInvest 巻: 121 ページ: 956-965
• [雑誌論文] Functional characterization of nonsynonymous single nucleotide polymorphisms in the electrogenic Na^+-HCO_<3-> cotransporter NBCe1A (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, SekiG, Fujita T
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 461 ページ: 249-259
• [雑誌論文] Functional role of a putative carbonic anhydrase II-binding domain in the electrogenic Na^+-HCO_<3-> cotransporter NBCe1 expressed in Xenopus oocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Horita S, Suzuki M, FujitaF, Seki G
  • 雑誌名: Channels 巻: 5 : 2 ページ: 1-4
• [雑誌論文] Severe Metabolic Acidosis Causes Early Lethality in NBC1 W516X Knock-in Mice as a Model of Human Isolated Proximal Renal Tubular Acidosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Lo Y, BS, Yang S, Seki G, Yamada H, Horita S, Yamazaki O, Fujita T, MD, Usui T, Tsai J, Yu I, PhD, Lin S, Lin S
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 79 ページ: 730-741
• [雑誌論文] Functional role of a putative carbonic anhydrase II-binding domain in the electrogenic Na^+-HCO_3^- cotransporter NBCe1 expressed in Xenopus oocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Horita S, Suzuki M, Fujita F, Seki G
  • 雑誌名: Channels 巻: 5 号: 2 ページ: 1-4
  • DOI: 10.4161/chan.5.2.14341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of nonsynonymous single nucleotide polymorphisms in the electrogenic Na^+-HCO_3^- cotransporter NBCe1A (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 461 号: 2 ページ: 249-259
  • DOI: 10.1007/s00424-010-0918-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Metabolic Acidosis Causes Early Lethality in NBC1 W516X Knock-in Mice as a Model of Human Isolated Proximal Renal Tubular Acidosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lo Y, BS, Yang S, Seki G, Yamada H, Horita S, et al.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 79 ページ: 730-741
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRBIT governs murine epithelial secretion by antagonizing the function of the WNK/SPAK kinases pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: YongD, Li Q, Huang CL, Ando H, Mizutani A, Seki G, et al
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 956-965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective membrane expression of the Na^+-HCO<3-> cotransporter NBCe1 is associated with familial migraine (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Paesschen WV, Stalmans I, Horita S, Yamada H, Bergmans BA, Legius E, Riant F, Jonghe PD, Li Y, Sekine T, Igarashi T, Fujimoto I, KMikoshiba M, Shimadzu M, Shiohara M, Braverman N, Al-Gazali L, Fujita Y, Seki G
  • 雑誌名: Proc Natl AcadSci USA 巻: 107 ページ: 15963-15968
• [雑誌論文] Defective membrane expression of the Na+-HCO3-cotransporter NBCe1 is associated with familial migraine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Stalmans I, Horita S, Yamada H, Seki G, et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 15963-15968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of MEK/ERK pathway in vascular and renal tubular actions of angiotensin II (2009)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Yamada H, Li Y, Horita S, Ishizaka N, Koike K and Fujita T
  • 雑誌名: Vascular Disease Prevention 巻: 6 ページ: 154-159
• [雑誌論文] Roles of MEK/ERK pathway in vascular and renal tubular actions of angiotensin II. (2009)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Yamada H, Li Y, Horita S, Ishizaka N, Koike K, Fujita T
  • 雑誌名: Vascular Disease Prevention 6 ページ: 154-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] 近位尿細管性アシドーシスとアンモニア排泄 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、関常司
  • 雑誌名: 腎と透析 67 ページ: 53-55
• [学会発表] The cytosolic mutant L522P of NBCe1 has a dominant negative effect (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Nakamura M, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: フィラデルフィア(米国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] NBCe1のL522P変異体はドミナントネガティブ効果を有する (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、山田秀臣、鈴木正志、堀田晶子、遠藤陽子、白井雅弓、中村元信、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-16
• [学会発表] Na-HCO3_トランスポーターNBCe1変異体ノックインマウスと尿細管性アシドーシス (2011)
  • 著者名/発表者名: 関常司、Sung-Sen Yang,山崎修、石黒洋、山田秀臣、Shih-Hua Lin
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-15
• [学会発表] 近位尿細管輸送の特性と調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 関常司、山田秀臣、堀田晶子
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] NBC1W516Xノックインマウスを用いたNBC1の生理機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、Lo Yi-Fen、白井雅弓、山本明子、Song Ying、石黒洋、Yang Sung-Sun、Lin Shih-Hua、堀田晶子、山田秀臣、関常司,藤田敏郎
  • 学会等名: 第5回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-10
• [学会発表] NBC1W516XノックインマウスによるNBC1生理的機能の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、Lo Yi-Fen、白井雅弓、山本明子、Song Ying、石黒洋、Yang Sung-Sun、Lin Shih-Hua、堀田晶子、山田秀臣、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] NBC1のSNP変異K558Rは機能低下型変異である (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、山田秀臣、堀田晶子、鈴木正志、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] NBCIW516XノックインマウスによるNBC1生理的機能の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、関常司
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Defective membrane expression of Na-HCO3 cotransporter NBCe1 is associated with migraine (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Seki G, Horita S, Yamada H, Igarashi T, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Denver, USA
• [学会発表] 近位尿細管性アシドーシス研究の現状と課題 (2009)
  • 著者名/発表者名: 関常司、堀田晶子、鈴木正志、山田秀臣
  • 学会等名: 第44回日本小児腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] NBC1 mutations showing defective plasma membrane expression cause pH dysregulation in astrocytes and are associated with migraine (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Horita S, Van Paesschen W, Yamada H, Bergmans B, T Sekine T, Igarashi T, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: ISN Frontier
  • 発表場所: Florence, Italy
• [図書] Gene Mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Horita S, Suzuki M, Yamazaki O, Yamada H.
  • 出版者: Pathophysiological roles ofmutations in the electrogenic Na^+-HCO<3-> cotransporter NBCe1
• [図書] 酸塩基平衡を調節するトランスポーター (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、関常司
  • 出版者: BIO Clinica
• [図書] 腎と透析Vol69増刊号 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀田晶子、関常司
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: CKDにおいて使われる薬剤-利尿剤-
• [図書] 改訂第7版内科学書腎尿細管性アシドーシス (2009)
  • 著者名/発表者名: 関常司、堀田晶子、山田秀臣
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 近位尿細管機能異常。改訂第7版内科学書 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀田晶子、関常司、山田秀臣
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 近位尿細管性アシドーシスとアンモニア排泄。腎と透析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、関常司
  • 出版者: (東京医学社)
• [図書] 改訂第7版内科学書(腎尿細管性アシドーシス) (2009)
  • 著者名/発表者名: 関常司、堀田晶子、山田秀臣, その他
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 中山書店
• [備考] 業績関連サイト
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Seki%20G