孤発性筋萎縮側索硬化症における運動ニューロン死へのRNA編集酵素と多因子の関与

• 研究課題/領域番号: 21591071
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 詫間 浩 筑波大学, 医学医療系, 講師 (00326258)
• 研究分担者: 玉岡 晃 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50192183)
• 連携研究者: 郭 伸 東京大学, 医学部・附属病院, 准教授 (40160981)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬 サ症 / RNA編集 / 多因子 / 電気穿孔法 / TDP-43 / 筋萎縮性側索硬化症 / 細胞死 / ADAR2 / ウイルスベクター / Progranulin / 初代培養系

研究概要

代表的な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)におけるRNA編集酵素などの複合的に関与する因子を検討するために、細胞死発現のモデル系を構築した。in vitro系の検討を行うために、アデノウイルスベクターを開発し、in vivo実験系としてマウス胎仔脳への電気穿孔法遺伝子導入によるモデル系を開発した。本系は、複数の遺伝子を同時に簡便に導入できる系であり、複合的な要因の研究に多大なる貢献をすると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] RNA editing活性低下とTDP-43病理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 雑誌名: 孤発性ALS運動ニューロンにおける疾患特異的両分子異常の分子連関 巻: (印刷中)
• [雑誌論文] The abnormal processing of TDP-43 is not an upstream event of reduced ADAR2 activity in ALS motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Kwak S.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73(2) ページ: 153-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in different cultured cell lines that constitutively express different levels of RNA editing enzyme ADAR2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Tadami C, Nishimoto Y, Hideyama T, Kimura D, Suzuki T, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73(1) ページ: 42-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epitope mapping of antibodies against TDP-43 and detection of protease-resistant fragments of pathological TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Nonaka T, Yamashita M, Masuda-Suzukake M, Kametani F, Akiyama H, Mann DM, Tamaoka A, Hasegawa M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417(1) ページ: 116-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profound down regulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS spinal motorneurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H, Tsuji S, Kakita A, Takahashi H, Kwak S
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45(3) ページ: 1121-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] E22Δ Mutation in Amyloid β-Protein Promotes β-Sheet Transformation, Radical Production, and Synaptotoxicity, But Not Neurotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Murakami K, Izuo N, Kume T, Akaike A, Nagata T, Nishizaki T, Tomiyama T, Takuma H, Mori H, Irie K
  • 雑誌名: Int J Alzheimers Dis ページ: 431320-431320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Dissection of TDP-43 Proteinopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nonaka T, Tsuji H, Tamaoka A, Yamashita M, Kametani F, Yoshida M, Arai T, Akiyama H
  • 雑誌名: J Mol Neurosci
  • 査読あり
• [雑誌論文] When Does ALS Start? ADAR2-GluA2 Hypothesis for the Etiology of Sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Kwak S
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci 巻: 4 ページ: 33-33
• [雑誌論文] 興奮毒性とAMPA受容体編集異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 郭伸
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 29 ページ: 1011-1014
• [雑誌論文] A mouse model of amyloid β oligomers : their contribution to synaptic alteration, abnormal tau phosphorylation, glial activation, and neuronal loss in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama T, Matsuyama S, Iso H, Umeda T, Takuma H, Ohnishi K, Ishibashi K, Teraoka R, Sakama N, Yamashita T, Nishitsuji K, Ito K, Shimada H, Lambert MP, Klein WL, Mori H
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30(14) ページ: 4845-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] CpG Demethylation Enhances Alpha-Synuclein Expression and Affects the Pathogenesis Parkinson's Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto L, Takuma H, Tamaoka A, Kurisaki H, Date H, Tsuji S, Iwata A
  • 雑誌名: PLoSOne 巻: 5(11)
  • NAID: 120007137835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress up-regulates presenilin 1 in lipid rafts in neuronal cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Oda A, Tamaoka A, Araki W
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 85(5) ページ: 1137-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced loss of ADAR2 engenders slow death of motor neurons from Q/R site-unedited GluR2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Suzuki T, Tsuji S, Higuchi M, Seeburg PH, Takahashi R, Misawa H, Kwak S
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30 ページ: 11917-11925
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in motor neurons lacking RNA editing enzyme ADAR2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Katayama T, Hasebe N, Kimura T, Yahara O, Kwak S
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 120 ページ: 75-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inefficient A-to-I RNA editing and ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Kwak S
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 50(11) ページ: 978-978
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel etiological and therapeutic strategies for neurodiseases : RNA editing enzyme abnormality in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Nishimoto Y, Suzuki T, Kwak S
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 113(1) ページ: 9-13
• [雑誌論文] TgArc/Arg3.1-d4EGFP indicator mice : a versatile tool to study brain activity changes in vitro and in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Grinevich V, Kolleker A, Eliava M, Takada N, Takuma H, Fukazawa Y, Shigemoto R, Kuhl D, Waters J, Seeburg PH, Osten P
  • 雑誌名: J Neurosci Methods 巻: 184(1) ページ: 25-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of TDP-43 in inflammatory myopathies and other muscle diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Takuma H, Tsuji H, Ohkoshi N, Tamaoka A
  • 雑誌名: Neuromuscular Disorders 巻: 19(8-9) ページ: 651-651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of antidepressants on GluR2 Q/R site-RNA editing in modified HeLa cell line (2009)
  • 著者名/発表者名: Sawada J, Yamashita T, Aizawa H, Aburakawa Y, Hasebe N, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 64(3) ページ: 251-8
  • 査読あり
• [学会発表] Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis and the future therapeutic aspect (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuma H, Tamaoka A
  • 学会等名: The first Bonn-Tsukuba Symposium in Medicine
  • 発表場所: Tsukuba
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] FTLD-TDPおよびALSに蓄積するTDP-43蛋白の凝集体構造に関する解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 辻浩史, 野中隆, 新井哲明, 山下万喜子, 亀谷富由樹, 細川雅人, 初田裕幸、高尾昌樹, 村山繁雄, 齊藤祐子, 長谷川成人, 秋山治彦, マン・デービット, 詫間浩, 玉岡晃
  • 学会等名: 第30回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] 変異SOD1を有するALS患者由来iPS細胞の樹立とアストロサイトへの分化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北岡志保, 月田香代子, 高橋和利, 沖田圭介, 近藤孝之, 吉川勝宇, 山脇聖子, 内藤素子, 鈴木茂彦, 和泉唯信, 梶龍兒, 詫間浩, 玉岡晃, 森田光哉, 中野今治, 川田明広, 中畑龍俊, 高橋良輔, 山中伸弥, 井上治久
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] 変異SOD1を有するALS患者由来iPS細胞の樹立とアストロサイトへの分化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北岡志保
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] 封入体筋炎におけるフィラミン染色性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 詫間浩, 石井亜紀子, 石井一弘, 渡邊雅彦, 中馬越清隆, 冨所康志, 塩谷彩子, 玉岡晃
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Down regulation of RNA editing enzyme ADAR2 and sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H, Kwak S
  • 学会等名: The 22nd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Sydney
• [学会発表] Abnormal G1uR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Kwak S
  • 学会等名: 41st Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC
• [学会発表] ALS運動ニューロンにおけるRNA編集異常とTDP-43の病理.Abnormal G1uR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motorneurons (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 日出山拓人, 八賀康介, 寺本さやか, 郭伸
  • 学会等名: 第34回神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 神経変性疾患における蛋白癌仮説 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 野中隆, 辻浩史, 山下万貴子, 増田雅美, 玉岡晃, 村山繁雄, 新井哲明, 秋山治彦
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Failure of RNA editing and the pathogenesis of ALS. AAN-JSN Joint Symposium (ALSセッション) (2011)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットG1uR2のQ/R部位RNA編集率に及ぼす各種薬剤の効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田潤, 相津仁志, 片山隆行, 長谷部直幸, 山下雄也, 郭伸
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 孤発性ALSにおけるRNA編集異常のメカニズムと運動ニューロン死 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 山下雄也, 相津仁志, 柿田明美, 高橋均, 辻省次, 鈴木岳史, Seeburg PH, Higuchi M, 高橋良輔, 三津日出巳, 郭伸
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症患者白血球における新規RNA編集部位の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 詫間浩、山下雄也、石井一弘、郭伸、玉岡晃
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] C1ose association of TDP-43 pathology with loss of RNA editing enzyme ADAR2 in motor neurons of sporadic ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Kwak S
  • 学会等名: The 21st International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Orland
• [学会発表] Inefficient G1uA2 RNA editing as a cause or slow death of motor neurons Current understandings and future directions for ALS・First BRI International Symposium 2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 学会等名: 新潟大学脳研究所シンポジウム
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] Absence of G1uR2RNA editing induces slow death of motor neurons in conditional ADAR2 knockout mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Suzuki T, Tsuji S, Higuchi M, Seeburg PH, Tsuji S, Higuchi M, Seeburg PH, Takahashi R, Misawa H, Kwak S
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症におけるRNA編集酵素異常.ミニシンポジウム「若手研究者が展開する筋萎縮性側索硬化症研究の将来展望」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 山下雄也, 鈴木岳之, Higuchi Miyoko, Peter H Seeburg, 高橋良輔, 辻省次, 三樺日出巳, 郭伸
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] G1uR2RNA編集異常とTDP-43蛋白のプロセシング異常の分子連関、Analysis for the molecular link between abnormal G1uR2 RNA editing and TDP-43 protein processing (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 日出山拓人, 寺本さやか、郭伸
  • 学会等名: 第33回神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in neurons lacking the RNA editing enzyme ADAR2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Kwak S
  • 学会等名: XIIth International Congress on Neuromuscular Disease
  • 発表場所: Naples
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症患者白血球における新規RNA editing部位の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 詫間浩, 山下雄也, 石井一弘, 郭伸, 玉岡晃
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症に蓄積するTDP-43蛋白C末端断片に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 辻浩史, 長谷川成人, 野中隆, 新井哲明, 山下万貴子, 亀谷富由樹, 秋山治彦, 詫間浩, 冨所康志, 中馬越清隆, 石井亜紀子, 石井一弘, 渡邊雅彦, 玉岡晃
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒト剖検脳におけるα-シヌクレイン遺伝子発現とDNAメチル化の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本ルミネ, 岩田淳, 古和久朋, 詫間浩, 玉岡晃, 栗崎博司, 辻省次
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] SOD1遺伝子変異L144FVXを有する家族性ALSの臨床的特徴について (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉岡晃, 辻浩史, 詫間浩, 新井誠, 小幡菜々子, 糸川昌成, 新井哲明, 長谷川成人, 塩谷彩子, 石井亜紀子, 石井一弘, 秋山治彦
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 「Inefficient A-to-I RNA editing and ALS/ALSにおけるRNA editing異常の病因的意義」シンポジウム. Neurodegenerative diseases and RNA/神経疾患とRNA (2010)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットG1uR2のQ/R部位RNA編集率に及ぼす各種薬剤の効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 澤田潤, 相澤仁志, 長谷部直幸, 山下雄也, 郭伸
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症とRNA編集異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 山下雄也, 相樺仁志, 柿田明美, 高橋均, 辻省次, 郭伸
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Role of RNA editing of G1uR21nRNA in mouse model of sporadic ALS (2009)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Tsuji S, Takahashi R, Misawa H, Suzuki T, Kwak S
  • 学会等名: The 20^<th>International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Berlin
• [学会発表] 「ALS治療標的としての興奮性細胞死.Excitotoxicity, old but new vistas to ALS therapy」シンポジウム「神経変性疾患の分子標的治療への新たな展開, Molecular targeted therapy for neurodegenerative disease-new progress」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 「発症機構から導き出された神経疾患の薬物治療への新たな可能性」.シンポジウム「生体機能と創薬シンポジウム」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ALSにおけるRNA editing.シンポジウム「精神・神経・筋疾患のトランスレーシヨナルリサーチ (2009)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会
  • 発表場所: 伊香保
• [学会発表] 「興奮性神経細胞死から見たALS」ALSシンポジウム (2009)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会
  • 発表場所: 高松
• [学会発表] マイクロアレイを用いたRNA編集酵素(ADAR2)の新規基質の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 詫間浩, 山下雄也, 郭伸, 玉岡晃
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)におけるTDP-43遺伝子とタンパク質に関する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 辻浩史, 長谷川成人, 亀谷富由樹, 野 ・イ, 新井哲明, 秋山治彦, 詫間浩, 冨所康志, 中馬越清隆, 石井亜紀子, 石井一弘, 渡邊雅彦, 玉岡晃
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットG1uR2のQ/R部位RNA編集率に及ぼす各種薬剤の効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤田潤、相津仁志、長谷部直幸、木村隆, 箭原修, 山下雄也、郭伸
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [図書] 神経疾患最新の治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 郭伸
  • 出版者: 南江堂(印刷中)
• [図書] Objective evaluation of the severity of parkinsonism using power-law temporal autocorrelation of activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Pan, W., Yamamoto, Y., Kwak, S
  • 出版者: In Diagnosticsand Rehabilitation of Parkinson's Disease, (Ed Dushanova, J.)
• [図書] アルツハイマー病・認知症.病気と薬パーフェクトBOOK2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉岡晃
  • 出版者: 南山堂(東京)
• [図書] Alzheimer病に対する非薬物療法は.EBM神経疾患の治療2009-2010 (2009)
  • 著者名/発表者名: 玉岡晃
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] In Adolescent Schizophrenia (Ed. by James T. Nillinghouse, Robert P. Trotman) Nova Biomedical Books (2009)
  • 著者名/発表者名: R Koide, A Tamaoka
  • 出版者: Body image deviationin chronic schizophrenia. new research
• [図書] アルツハイマー病・認知症.病気と薬パーフェクトBOOK 2009 (2009)
  • 著者名/発表者名: 玉岡晃
  • 出版者: 南山堂, 東京
• [図書] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)の基礎研究
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 郭伸
  • 出版者: (印刷中)
• [産業財産権] 筋萎縮性側索硬化症の予防及び治療のための医薬 (2009)
  • 発明者名: 郭伸, 山下雄也, 日出山拓人
  • 権利者名: 郭伸, 山下雄也, 日出山拓人
  • 出願年月日: 2009-07-28