RNA異常に着目した新しい脊髄小脳変性症SCA31の分子病態解明

• 研究課題/領域番号: 21591072
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 石川 欽也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (30313240)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2009年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ゲノム / 拡散 / 脳神経疾患 / マイクロアレー / プロテオーム / 遺伝子 / 脳 / 神経変性疾患 / 難病 / 実験動物 / 遺伝子改変 / RNA / 脊髄小脳変性症 / 小脳 / 神経疾患 / トランスジェニックマウス / 神経細胞

研究概要

本研究は、脊髄小脳失調症31型(SCA31)について、その治療薬開発を目指した基礎的研究を主にモデル動物を用いて研究する目的で、まずモデル動物を作製した。方法は、当該遺伝子変異を同定する課程で完成させたヒト16番染色体長腕領域を有するBAC(bacterial artificial chromosome)を用いて、マウス受精卵に導入した。遺伝子導入されたマウスを選定し、交配により9つのラインを樹立した。3年間の研究期間内に多くは安定してラインが確立し、行動解析まで果たせた。検索できた範囲では確かにヒトSCA31の責任遺伝子変異がマウス脳内で発現していた。本研究はSCA31の最初のモデルマウス作製を果たし、大きな成果が上がった。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced brain-derived neurotrophic factor(BDNF) mRNA expression and presence of BDNF-immunoreactive granules in the spinocerebellar ataxia type 6(SCA6) cerebellum (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Ishikawa K, Sato N, Obayashi M, Niimi Y, Ishiguro T, Yamada M, Toyoshima Y, Takahashi H, Kato T, Takao M, Murayama M, Mori O, Eishi Y, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (in press)
• [雑誌論文] Prevalence of inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type 1 gene(ITPR1) deletion, the mutation forspinocerebellar ataxia type 15(SCA15), in Japan screened by gene dosage (2012)
  • 著者名/発表者名: Obayashi M, Ishikawa K, Izumi Y, Takahashi M, Niimi Y, Sato N, Onodera O, Kaji R, Nishizawa M, Mizusawa H.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57(3) ページ: 202-206
• [雑誌論文] Reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression and presence of BDNF-immunoreactive granules in the spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) cerebellum (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Ishikawa K, Sato N, Obayashi M, Niimi Y, Ishiguro T, Yamada M, Toyoshima Y, Takahashi H, Kato T, Takao M, Murayama M, Mori O, Eishi Y, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 593-603
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01302.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of inositol 1,4,5-triphosphate receptor type 1 gene (ITPR1) deletion, the mutation for spinocerebellar ataxia type 15 (SCA15), in Japan screened by gene dosage (2012)
  • 著者名/発表者名: Obayashi M, Ishikawa K, Izumi Y, Takahashi M, Niimi Y, Sato N, Onodera O, Kaji R, Nishizawa M, Mizusawa H
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57(3) 号: 3 ページ: 202-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The chromosome 16q-linked autosomal dominant cerebellar ataxia (16q-ADCA^*) : A newly identified degenerative ataxia in Japan showing peculiar morphological changes of the Purkinje cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neuropathology
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentanucleotide repeats at the spinocerebellar ataxia type 32(SCA31) locus in Caucasians (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, D rr A, Klopstock T, M ller S, De Toffol B, Vighetto A, Marelli C, Wichmann HE, Illig T, Niimi Y, Sato N, Amino T, Stevanin G, Brice A, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 77(20) ページ: 1853-1855
• [雑誌論文] Pentanucleotide repeats at the spinocerebellar ataxia type 32 (SCA31) locus in Caucasians (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Durr A, Klopstock T, Muller S, De Toffol B, Vighetto A, Marelli C, Wichmann HE, Illig T, Niimi Y, Sato N, Amino T, Stevanin G, Brice A, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neurology 巻: 77(20) ページ: 1853-1855
  • 査読あり
• [雑誌論文] The chromosome 16q-linked autosomal dominant cerebellar ataxia(16q-ADCA*): A newly identified degenerative ataxia in Japan showing peculiar morphological changes of the Purkinje cell (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 30(5) ページ: 490-494
• [雑誌論文] The carboxy-terminal fragment of alpha1A calcium channel preferentially aggregates in the cytoplasm of human spinocerebellar ataxia type 6 Purkinje cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T, Ishikawa K, Takahashi M, Obayashi M, Amino T, Sato N, Sakamoto M, Fujigasaki H, Tsuruta F, Dolmetsch R, Arai T, Sasaki H, Nagashima K, Kato T, Yamada M, Takahashi H, Hashizume Y, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 119(4) ページ: 447-464
• [雑誌論文] The chromosome 16q-linked autosomal dominant cerebellar ataxia (16q-ADCA*) : A newly identified degenerative ataxia in Japan showing peculiar morphological changes of the Purkinje cell. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (Epub)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The carboxy-terminal fragment of alphalA calcium channel preferentially aggregates in the cytoplasm of human spino-cerebellar ataxia type 6 Purkinje cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T, Ishikawa K, Takahashi M, Obayashi M, Amino T, Sato N, Sakamoto M, Fujigasaki H, Tsuruta F, Dolmetsch R, Arai T, Sasaki H, Nagashima K, Kato T, Yamada M, Takahashi H, Hashizume Y, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 119(4) ページ: 447-464
  • 査読あり
• [雑誌論文] The chromosome 16q-linked autosomal dominant cerebellar ataxia (16q-ADCA^*) : A newly identified degenerative ataxia in Japan showing peculiar morphological changes of the Purkinje cell. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (Epub)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The carboxy-terminal fragment of alpha1A calcium channel preferentially aggregates in the cytoplasm of human spino-cerebellar ataxia type 6 Purkinje cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T, Ishikawa K, Takahashi M, Obayashi M, Amino T, Sato N, Sakamoto M, Fujigasaki H, Tsuruta F, Dolmetsch R, Arai T, Sasaki H, Nagashima K, Kato T, Yamada M, Takahashi H, Hashizume Y, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 119(4) ページ: 447-464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 31 is associated with "inserted" penta-nucleotide repeats containing(TGGAA) n (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Amino T, Kobayashi K, Asakawa S, Ishiguro T, Tsunemi T, Takahashi M, Matsuura T, Flanigan KM, Iwasaki S, Ishino F, Saito Y, Murayama S, Yoshida M, Hashizume Y, Takahashi Y, Tsuji S, Shimizu N, Toda T, Ishikawa K, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 85(5) ページ: 554-557
• [学会発表] 細胞モデルを用いた脊髄小脳失調症31型(SCA31)の病態探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新美祐介,佐藤望,網野猛志,高橋真,大林正人,石黒太郎,石川欽也,水澤英洋
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] 教育講演:「脊髄小脳変性症」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也, 網野猛志, 佐藤望, 新美祐介, 融 衆太, 水澤英洋
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: さいたま市
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] Prominent respiratory muscle involvement in adPEO with POLG1 mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K., et al.
  • 学会等名: The 15th International Congress of the World Muscle Society.
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] Prominent respiratory muscle involvement in adPEO with POLG1 mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K., et al.
  • 学会等名: The 15^<th> International Congress of the World Muscle Society.
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] SCA6原因の同定から治療法の開発へ (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡瀬啓,石川欽也,水澤英洋
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] シンポジウム16.「Neurodegenerative diseases and RNA.」SCA31 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也、網野猛志、佐藤望,新美祐介,融衆太,水澤英洋
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] シンポジウム「神経変性疾患とRNA」演題:SCA31 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也, 網野猛志, 佐藤望, 新美祐介, 融衆太, 水澤英洋
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] シンポジウム「神経変性疾患とRNA」演題:SCA31 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也、網野猛志、佐藤望、新美祐介、融衆太、水澤英洋
  • 学会等名: 第51回 日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] シンポジウム9-1ポリグルタミン病への分子生物学的アプローチ.「脊髄小脳変性症への分子生物学的アプローチ」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也,石黒太郎,高橋真,佐藤望,網野猛志,新美祐介,水澤英洋
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] Tsien RW, Zoghbi HY. SCA6ノックインマウス表現型の経時的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡瀬啓, Barrett CF,宮崎太輔、海野敏紀、石川欽也、笠井沙由美、渡辺雅彦、水澤英洋
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-20
• [学会発表] 50周年記念標本提示「日本が世界に発信したあの疾患」本邦で同定された新しい脊髄小脳変性症16q-ADCA-その特異的Purkinje細胞変性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也,水澤英洋
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 高松
• [学会発表] 「脊髄小脳変性症の分子病態」シンポジウム4-S-5-3(シンポジウム4.こころと神経:「神経変性疾患の病態と治療(脊髄小脳変性症を含む)」
  • 著者名/発表者名: 石川欽也、水澤英洋
  • 学会等名: 第28回日本医学会総会
• [図書] 脊髄小脳失調症31型(SCA31). Annual Review神経 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也,佐藤望,網野猛志,新美祐介,融衆太,水澤英洋
• [図書] 遺伝性脊髄小脳変性症.雑誌「内科」特集「内科疾患の診断基準病型分類・重症度」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也、水澤英洋
• [図書] 不随意運動.雑誌「内科」特集「内科疾患の診断基準病型分類・重症度」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也、水澤英洋
  • 総ページ数: 1398
• [図書] 脊髄小脳変性症の分類と治療.鈴木則宏・編「からだの科学」神経内科の病気のすべて (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也、水澤英洋
  • 出版者: 日本評論社
• [図書] 脊髄小脳変性症. In :落合滋之監修森田明夫、吉澤利弘編集,「脳神経疾患ビジュアルブック」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也
  • 出版者: 学研
• [図書] 多系統萎縮症. In :落合滋之監修森田明夫、吉澤利弘編集,「脳神経疾患ビジュアルブック」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也
  • 出版者: 学研