脳虚血急性期におけるグルタミン酸受容体サブタイプによる細胞応答の差異

• 研究課題/領域番号: 21591081
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 佐々木 勉 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (20534879)
• 研究分担者: 北川 一夫 大阪大学, 医学系・研究科, 准教授 (70301257)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: NMDA受容体 / NR2A / NR2B / TORC1/ CRTC1 / SIK2 / CREB / NDMA受容体 / サブタイプ / α7 nchR / 脳虚血 / TORC1 / NDMA受容 / 虚血耐性

研究概要

転写因子CREBは、脳内に豊富に発現し、記憶、神経可塑性、細胞生存など幅広い神経機能、或いは病態に関与する。Salt-inducible kinase 2(SIK2)、CREB-specific coactivatorであるtransducer of regulated CREB activity 1(TORC1/ CRTC1)が神経細胞に豊富に発現し、SIK2はCREBを介した遺伝子発現を抑制している。大脳皮質神経細胞において、脳虚血時にはCaMK1/ 4の活性化により、SIK2が分解され、TORC1-CREBを介し下流の神経保護因子の発現を誘導する新規シグナル経路を世界で始めて同定(Neuron誌に報告)。脳虚血時神経細胞においてはNMDA受容体を介したCa^<2+>流入が重要であるが、特に今回我々が明らかとした経路は、脳虚血の内因性保護シグナル、或いはsynaptic NMDA受容体(主にNR2A-containing NMDA受容体)を介した神経保護シグナルに関与していた。更にSIK2遺伝子欠損マウスを作製して検討したところ、SIK2KOマウスでの神経細胞生存促進効果、脳梗塞サイズ縮小を認めた。本研究は、従来のCREB Ser133の重要性の加え、SIK2によるTORC1-CREBシグナルの重要性も示され、これらを標的とした治療が、脳梗塞、神経変性疾患に対し有効な治療法に繋がりうる可能性を示唆しうる。

研究成果

• [雑誌論文] Cilostazol, not aspirin, reduces ischemic brain injury via endothelial protection in spontaneously hypertensive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Oyama N, et al
  • 雑誌名: Stroke 巻: 42(9) ページ: 2571-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK2 is a new key regulator for neuronal survival after ischemia through TORC1-CREB (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Takemori H, Yagita Y, Terasaki Y, Uebi T, Horike N, Takagi H, Susumu T, Teraoka H, Kusano K, Hatano O, Oyama N, Sugiyama Y, Sakoda S, Kitagawa K.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 13 ; 69(1) ページ: 106-19
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2010.12.004,
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potent inhibitor of SIK2, 3,3',7-trihydroxy-4'-methoxyflavon (4'-O-methylfisetin), promotes melanogenesis in B16F10 melanoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Kumagai, N.Horike, Y.Satoh, H.Takemori, Y.Naeaoka, 他6名
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 10 ページ: 26148-26148
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol, not aspirin, reduces ischemic brain injury via endothelial protection in spontaneously hypertensive rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyama N, Yagita Y, et al
  • 雑誌名: Stroke 巻: 89 号: 9 ページ: 2571-2577
  • DOI: 10.1161/strokeaha.110.609834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granulocyte colony-stimulating factor enhances arteriogenesis and ameliorates cerebral damage in a mouse model of ischemic stroke (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Yagita Y, Oyama N, Terasaki Y, Omura-Matsua E, Sasaki T, Kitagawa K.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 42(3) 号: 3 ページ: 770-5
  • DOI: 10.1161/strokeaha.110.597799
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK2 is a key regulator for neuronal survival after ischemia via TORC1-CREB (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, et.al.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 69(1) 号: 1 ページ: 106-119
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2010.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK2 is a key regulator for neuronal survival after ischemia via TORC1-CREB. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, et.al.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 69(1) ページ: 106-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granulocyte colony-stimulating factor enhances arteriogenesis and amelioratescerebral damage in a mouse model of ischemic stroke. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Yagita Y, Sasaki T, et.al.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 42(3) ページ: 770-775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of SIK2 expression promotes the melanogenic program in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Horike N, Kumagai A, Shimono Y, Onishi T, Itoh Y, Sasaki T, Kitagawa K, Hatano O, Takagi H, Susumu T, Teraoka H, Kusano K, Nagaoka Y, Kawahara H, Takemori H.
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 23(6) 号: 6 ページ: 809-19
  • DOI: 10.1111/j.1755-148x.2010.00760.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of NR2A receptors induces ischemic tolerance through CREB signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Terasaki Y, Sasaki T, Yagita Y, Okazaki S, Sugiyama Y, Oyama N, Omura-ME, Sakoda S, Kitagawa K.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 30 号: 8 ページ: 1441-1449
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2010.18
  • 査読あり
• [雑誌論文] An angiotensin II type 1 receptor blocker can preserve endothelial function and attenuate brain ischemic damage in spontaneously hypertensive rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oyama N, Yagita Y, Sasaki T, et al.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 88(13) ページ: 2889-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of NR2A receptors induces ischemic tolerance through CREB signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Terasaki Y, Sasaki T, et al.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow & Metab (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] 脳虚血耐性時における塩誘導キナーゼ(SIK)-CRTC経路の意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 脳虚血時における内因性保護シグナルの検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北川一夫、佐々木勉
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] 神経細胞におけるニコチンによるCREB調節機構の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 第23回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 脳虚血後CaMKによるCRTC1-CREB制御機構に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 第23回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 脳虚血後SIK2-TORC1-CREB経路の動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 第36回日本脳卒中学会総会(Stroke2011)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-08-01
• [学会発表] 脳虚血時におけるSIK-TORC1経路の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 9th Future Forum Japan Symposium(招待講演)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] 脳虚血時におけるSIK-TORC1経路の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 9th Future Forum Japan Symposium
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] Implication of TORC1-CREB cascade in neuronal survival (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T et al.
  • 学会等名: Brain 2011
  • 発表場所: Barcelona(Spain)
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] 塩誘導性キナーぜ(SIK2)によるTORC1-CREB経路を介する神経保護効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Selective inhibition of NR2B-containing NMDAR attenuates neuronal Injury ofter OGD and in cortical neuron and permanent MCAO (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺崎泰和、佐々木勉
  • 学会等名: American Stroke Association
  • 発表場所: Los Angeles(USA)
  • 年月日: 2011-02-11
• [学会発表] A role for SIK2-TORC1 cascade in neuronal survival after ischemia (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] A role for SIK2-TORC1 cascade in neuronal survival after ischemia (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: Neuro 2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 脳虚血後CREB-CRE制御機構におけるbZIPドメインの重要性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-23
• [学会発表] 脳虚血後CREB-CRE制御におけるbZIPドメインの重要性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] NR2A Subunit plays a crucial role on ischemic tolerance in Cultured cortical neuron (2009)
  • 著者名/発表者名: Terasaki Y
  • 学会等名: Brain 2009
  • 発表場所: シカゴ (米国)
  • 年月日: 2009-07-02
• [備考]
  • URL: http://fsmed.med.osaka-u.ac.jp/jpn/activities/results/2011/002.html,
• [備考]
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/2112#more-2112
• [備考]
  • URL: http://fsmed.med.osaka-u.ac.jp/jpn/activities/results/2011/002.html
• [備考]
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/2112#more-2112
• [備考]
  • URL: http://fsmed.med.osaka-u.ac.jp/jpn/activities/results/2011/002.html
• [備考]
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/2112#more-2112