神経変性疾患原因蛋白の相互作用、翻訳後修飾、細胞内局在の検討と治療的応用

• 研究課題/領域番号: 21591097
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 近畿大学 (2010-2011); 奈良県立医科大学 (2009)
• 研究代表者: 平野 牧人 近畿大学, 医学部・附属病院, 准教授 (50347548)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 翻訳後修飾 / 神経変性疾患 / 蛋白相互作用 / 細胞内局在 / 翻訳後修復

研究概要

本研究の目的は、種々の神経変性疾患原因蛋白同士の相互作用、翻訳後修飾、細胞内局在を検討することである。翻訳後修飾はユビキチン化とリン酸化を対象とする。常染色体優性遺伝小脳失調症14型の原因遺伝子protein kinase Cγが常染色体劣性遺伝小脳失調症の原因遺伝子アプラタキシンのリン酸化を亢進し、核内輸送を妨げ、結果としてDNA修復蛋白でもあるアプラタキシンの核内欠乏を来たすことで、DNA損傷が蓄積し神経細胞の障害が生じることを証明した(Hum Mol Genet 2009 ; 18 : 3533)。また、X連鎖性優性遺伝の筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因蛋白として新たにubiquilin2を同定し、病理学的に、神経にこの蛋白およびそのほかのALS原因蛋白であるTDP43, FUS, Optineurinなどと共に家族性あるいは孤発性ALS患者の運動ニューロンにみられるユビキチン陽性封入体に凝集することを示した(Nature 2011 ; 477 : 211)。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onsetALS and ALS/dementia (2011)
  • 著者名/発表者名: Deng, H. X., Chen, W., Hong, S. T., Boycott, K. M., Gorrie, G. H., Siddique, N., Yang, Y., Fecto, F., Shi, Y., Zhai, H., Jiang, H., Hirano, M., Rampersaud, E., Jansen, G. H., Donkervoort, S., Bigio, E. H., Brooks, B. R., Ajroud, K., Sufit, R. L., Haines
  • 雑誌名: Nature 巻: 477 号: 7363 ページ: 211-215
  • DOI: 10.1038/nature10353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assembly defect due to a PSMB8 mutation reduces proteasome activity and causes the autoinflammatory disorder, Nakajo-Nishimura syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Arima, K., Kinoshita, A., Mishima, H., Kanazawa, N., Kaneko, T., Mizushima, T., Ichinose, K., Nakamura, H., Tsujino, A., Kawakami, A., Matsunaka, M., Kasagi, S., Kawano, S., Kumagai, S., Ohmura, K., Mimori, T., Hirano, M., Ueno, S., Tanaka, K., Tanaka, M., Toyoshima, I., Sugino, H., Yamakawa, A., Tanaka, K., Niikawa, N., Furukawa, F., Murata, S., Eguchi, K., Ida, H., Yoshiura, K.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 108 号: 36 ページ: 14914-14919
  • DOI: 10.1073/pnas.1106015108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risks of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in multiple system atrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Samukawa, M., Hirano, M., Sakamoto, H., Kitada, M., Kusunoki, S. and Nakamura, Y
  • 雑誌名: Mov. Disord 巻: 26 号: 14 ページ: 2572-2573
  • DOI: 10.1002/mds.23904
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in the calcium channel gene in a family with hypokalemic periodic paralysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., Kokunai, Y., Nagai, A., Nakamura, Y., Saigoh, K., Kusunoki, S. and Takahashi, M. P
  • 雑誌名: J. Neurol. Sci 巻: 309 号: 1-2 ページ: 9-11
  • DOI: 10.1016/j.jns.2011.07.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性脊髄小脳変性症への言語聴覚療法-長期介入報告- (2011)
  • 著者名/発表者名: 磯野千春, 中村雄作, 阪本光, 平野牧人, 山田郁子
  • 雑誌名: 言語聴覚研究 巻: 8 ページ: 63-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal cystatin C levels in two patients with Bardet-Biedl syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, et al.
  • 雑誌名: Clin Med Cas Rep Ins 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally-and experimentally-designed restorations of the Parkin gene deficit in autosomal recessive juvenile parkinsonism (2010)
  • 著者名/発表者名: Asai, H., Hirano, M., Kiriyama, T., Ikeda, M. and Ueno, S
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 391 号: 1 ページ: 800-805
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.11.141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous and experimental exon skipping restors the Parkin genedeficits in autosomal recessive Juvenile parkinsonism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Asai H, et al.
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 68
  • 査読あり
• [雑誌論文] The first nationwide survey of triple A syndrome in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, et al.
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 68
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症診療の未来を考える (2010)
  • 著者名/発表者名: 花田一志、田中敬剛、平野牧人, 他3名
  • 雑誌名: Japan Medicine Monthly 巻: 11 ページ: 6-9
• [雑誌論文] Naturally-and experimentally-designed restorations of the Parkin gene deficit in autosomal recessive juvenile parkinsonism (2010)
  • 著者名/発表者名: Asai H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commnun 391 ページ: 800-805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase C gamma, a protein causative for dominant ataxia, negatively regulates nuclear import of recessive-ataxia-related aprataxin (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai, H., Hirano, M., Shimada, K., Kiriyama, T., Furiya, Y., Ikeda, M., Iwamoto, T., Mori, T., Nishinaka, K., Konishi, N., Udaka, F. and Ueno, S
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 巻: 18 号: 19 ページ: 3533-3543
  • DOI: 10.1093/hmg/ddp298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid-orexin levels and sleep attacks in four patients with Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai, H., Hirano, M., Furiya, Y., Udaka, F., Morikawa, M., Kanbayashi, T., Shimizu, T. and Ueno, S
  • 雑誌名: Clin. Neurol. Neurosurg 巻: 111 号: 4 ページ: 341-344
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2008.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase C gamma, a protein causative for dominant ataxia, negatively regulates nuclear import of recessive-ataxia-related aprataxin (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai H, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 18 ページ: 3533-3543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid-orexin levels and sleep attacks in four patients with Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai H, et al.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 111 ページ: 341-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] 総説 神経疾患と塩基除去修復 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 森俊雄, 上野聡
  • 雑誌名: 放射線生物研究 44 ページ: 285-293
  • 査読あり
• [学会発表] SCA3およびSCA6における嚥下障害の経過と特徴 (2011)
  • 著者名/発表者名: 磯野千春, ら
  • 学会等名: 第29回日本神経治療学会
  • 発表場所: フェニックス・プラザ(福井市)
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] UBQLN2は筋萎縮性側索硬化症の新規原因遺伝子である (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, ら
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] The first nationwide survey of Bardet-Biedl syndrome in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, et al
  • 学会等名: 136th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Manchester Grand Hyatt (San Diego, USA)
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] バルデー・ビードル症候群の全国実態調査 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, ら
  • 学会等名: 第52回日本神経学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 多系統萎縮症と抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 阪本光, ら
  • 学会等名: 第52回日本神経学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] Oxidative stress-induced DNA damage in neurodegenerative diseases-autosomal dominant and recessive ataxia and motor neuron diseases- (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, 他3名
  • 学会等名: 1^<st> RIRBM International Symposium Genome damage and non-cancerous diseases
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-03-03
• [学会発表] Oxidative stress-induced DNA damage in neurodegenerative diseases-autosomal dominant and recessive ataxia and motor neuron diseases- (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 1^<st> RIRBM International Symposium Genome damage and non-cancerous diseases
  • 発表場所: Hiroshima
• [学会発表] The first nationwide survey of Bardet-Biedl syndrome in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 136th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] SCA3およびSCA6における嚥下障害の経過と特徴 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第29回日本神経治療学会
  • 発表場所: 福井
• [学会発表] UBQLN2は筋萎縮性側索硬化症の新規原因遺伝子である (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] バルデー・ビードル症候群の全国実態調査 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第35回日本遺伝カウンセリング学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 多系統萎縮症と抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第52回日本神経学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 本邦におけるバルデー・ビードル症候群の実態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第52回日本神経学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Phenotype-genotype relationship of triple A syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, 他6名
  • 学会等名: 136^<th> Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] パーキン関連パーキンソニズムにおけるエクソンスキッピング誘導療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅井宏英, 他4名
  • 学会等名: 第28回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] 常染色体劣性遺伝パーキンソニズムのparkin機能欠損に対するアンチセンス治療の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅井宏英, 他4名
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] The first nationwide survey of triple A syndrome in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 135th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Phenotype-Genotype Relationship of Triple A Syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 135th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] The influence of antihypertensive drugs, rennin-angiotensin blockades, on cognitive decline and insulin resistance in Alzheimer's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 135th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Spontaneous and Experimental Exon Skipping Restores the Parkin Gene Deficits in Autosomal Recessive Juvenile Parkinsonism (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 135th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Japanese patients with Bardet-Biedl syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: Neuro2010(日本神経化学会総会)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 運動ニューロン病様AAA症候群の全国実態調査および臨床遺伝学的研究連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Alzheimer患者における内臓脂肪面積とadipocytokinesの検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 常染色体劣性パーキンソニズムのparkin機能欠損に対するアンチセンス治療の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 本邦におけるバルデー・ビードル症候群 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] 多系統萎縮症における抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の合併 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第63回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] FUS関連筋萎縮側索硬化症細胞の酸化ストレスに対する脆弱性とDNA損傷の蓄積 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第53回放射線影響学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] パーキン関連パーキンソニズムにおけるエクソンスキッピング誘導療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第28回日本神経治療学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] DNA単鎖切断修復蛋白アプラタキシンと神経疾患～常染色体優性・劣性小脳失調症とAAA症候群～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他6名
  • 学会等名: 第52回放射線影響学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2009-11-11
• [学会発表] Aggregate formation and activities of mutant protein kinase C gamma, a protein causative for spinocerebellar ataxia type 14 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他5名
  • 学会等名: 135^<th> Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2009-10-13
• [学会発表] Kinase activities of mutant protein kinase C gamma, a protein causative for spinocerebellar ataxia type 14, and neuronal cell death under oxidative stress (2009)
  • 著者名/発表者名: 浅井宏英, 他5名
  • 学会等名: 135^<th> Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2009-10-13
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳変性症14型の原因となる 変異 protein kinase Cγ活性と蛋白凝集の関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他5名
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-21
• [学会発表] 酸化ストレス下における遺伝性脊髄小脳変性症14型の原因となる変異 protein kinase Cγ活性と細胞死の関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 浅井宏英, 他5名
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-20
• [学会発表] DNA修復蛋白XRCC1の核局在シグナルを用いた Aprataxin とSOD1の核内輸送 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桐山敬生, 他5名
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-20
• [学会発表] DNA単鎖切断修復蛋白アプラタキシンと神経疾患～常染色体優性・劣性小脳失調症とAAA症候群～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 日本放射線影響学会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Japanese patients with triple A syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 6th Congress of International Society for Autonimic Neuroscience
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Aggregate formation and activities of mutant protein kinase C gamma, a protein causative for spinocerebellar ataxia type 14 (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 134th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Baltimore, USA
• [学会発表] MRI abnormalities of cervical roots in hereditary neuropahty with liability to pressure palsies (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 134th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Baltimore, USA
• [学会発表] Kinase activities of muta nt protein kinase C gamma, a protein cau sative for spinocerebellar ataxia type 14, and neuronal cell death under oxidative st ress (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., 他
  • 学会等名: 134th Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Baltimore, USA
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳変性症14型の原因となる変異protein kinase Cg活性と蛋白凝集の関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第50回日本神経学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 酸化ストレス下における遺伝性脊髄小脳変性症14型の原因となる変異protein kinase Cγ活性と細胞死の関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第50回日本神経学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Alzheimer患者におけるメタボリックシンドロームと内臓脂肪面積の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第50回日本神経学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] PMP22遺伝子欠失を伴う遺伝性圧脆弱性ニューパチーにおける神経根のMRI所見 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第50回日本神経学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] DNA修復蛋白XRCC1の核局在シグナルを用いたAprataxinとSOD1の核内輸送 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他
  • 学会等名: 第50回日本神経学会
  • 発表場所: 仙台