相互作用解析と発現解析による2型糖尿病遺伝素因の解明

• 研究課題/領域番号: 21591124
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 原 一雄 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50359600)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2011年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 脂肪細胞 / インスリン抵抗性 / 遺伝子多型 / メタボリックシンドローム / 遺伝子発現

研究概要

皮下脂肪と内臓脂肪のペアを収集し、網羅的遺伝子発現解析を実施した。脂肪組織におけるレプチン遺伝子発現は年齢・性別で調整した後にBMIとは正の相関を、アディポネクチン遺伝子発現とは負の相関を認め、前年度までに得られた皮下脂肪・内臓脂肪のセットにおいても同様の傾向を認め再現性についても確認された。皮下脂肪と内臓脂肪における遺伝子発現は主成分分析によって明確に分かれることから、遺伝子発現解析によってそのサンプルが皮下脂肪か内臓脂肪であるかが判別可能であり、こちらも前年度までに得られたセットにおける結果と合致しており再現性について確認された。皮下脂肪と内臓脂肪で発現レベルが5倍以上、p値で10^<-5>未満と有意に異なっている遺伝子が複数認められた。内臓脂肪と皮下脂肪で遺伝子発現が異なっている遺伝子についてパスウェイ解析やGene Set Enrichment Analysis(GSEA)などによる解析を行ったところ、炎症に関わる遺伝のセットにおいて、内臓脂肪で皮下脂肪に比して発現レベルが高いものが多く含まれているという結果を得た。更に内臓脂肪で皮下脂肪に比して発現レベルが高い遺伝子の発現レベルは、そのサンプルが由来する個体のインスリン抵抗性と関連する傾向にあった。内臓脂肪は遺伝子発現の観点から皮下脂肪とは全く異なる性格を持つことが明らかになり、内臓脂肪の蓄積がメタボリックシンドロームの病態形成に関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Expression-based genome-wide association study links the receptor CD44 in adipose tissue with type 2 diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kodama K, Horikoshi M, Toda K, Yamada S, Hara K, Irie J, Sirota M, Morgan AA, Chen R, Ohtsu H, Maeda S, Kadowaki T, Butte AJ
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109(18) ページ: 7049-54
• [雑誌論文] Diabetes Genetics Replication and Meta-analysis(DIAGRAM) Consortium, Nakamura Y, Kadowaki T. A single-nucleotide polymorphism in ANK1 is associated with susceptibility to type 2 diabetes in Japanese populations (2012)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Maeda S, Yamauchi T, Hara K, Yasuda K, Morizono T, Takahashi A, Horikoshi M, Nakamura M, Fujita H, Tsunoda T, Kubo M, Watada H, Maegawa H, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Shojima N, Ohshige T, Omori S, Iwata M, Hirose H, KakuK, Ito C, Tanaka Y, Tobe K, Kashiwagi A, Kawamori R, Kasuga M, Kamatani N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet ページ: 22456796-22456796
• [雑誌論文] Expression-based genome-wide association study links CD44 in adipose tissue with type 2 diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kodama K,…Hara K, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: (採択)(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of genome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians (2011)
  • 著者名/発表者名: Cho YS, Chen CH, Hu C, Long J, Ong RT, Sim X, Takeuchi F, Wu Y, Go MJ, Yamauchi T, Chang YC, Kwak SH, Ma RC, Yamamoto K, Adair LS, Aung T, Cai Q, Chang LC, Chen YT, Gao Y, Hu FB, KimHL, Kim S, Kim YJ, Lee JJ, Lee NR, Li Y, Liu JJ, Lu W, Nakamura J, Nakashima E, NgDP, Tay WT, Tsai FJ, Wong TY, Yokota M, Zheng W, Zhang R, Wang C, So WY, Ohnaka K, Ikegami H, Hara K, Cho YM, Cho NH, Chang TJ, Bao Y, Hedman AK, Morris AP, McCarthy MI ; DIAGRAM Consortium ; MuTHER Consortium, Takayanagi R, Park KS, Jia W, Chuang LM, Chan JC, Maeda S, Kadowaki T, Lee JY, Wu JY, Teo YY, Tai ES, Shu XO, Mohlke KL, Kato N, Han BG, Seielstad M
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 44(1) ページ: 67-72
• [雑誌論文] Evaluating Japanese patients with the Marfan syndrome using high-throughput microarray-based mutational analysis of fibrillin-1 gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa N, Imai Y, Takahashi Y, Nawata K, Hara K, Nishimura H, Kato M, Takeda N, Kohro T, Morita H, Taketani T, Morota T, Yamazaki T, Goto J, Tsuji S, Takamoto S, Nagai R, Hirata Y
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 108(12) ページ: 1801-7
• [雑誌論文] Meta-analysis of genome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians (2011)
  • 著者名/発表者名: Cho YS, Yamauchi T, Hara K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Nature Genatics 巻: 44 号: 1 ページ: 67
  • DOI: 10.1038/ng.1019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluating Japanese patients with the Marfan syndrome using high-through put microarray-based mutational analysis of fibrillin-1 gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa N, Imai Y, Takahashi Y, Nawata K, Hara K, et al.
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 108 号: 12 ページ: 1801-7
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of class IB phosphoinositide-3 kinase ameliorates obesity-induced inflammation and insulin resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Ueki K, Okazaki Y, Iwane A, Kubota N, Ohsugi M, Awazawa M, Kobayashi M, Sasako T, Kaneko K, Suzuki M, Nishikawa Y, Hara K, Yoshimura K, Koshima I, Goyama s, Murakami K, Sasaki J, Nagai R, Kurokawa M, Sasaki T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 108 号: 14 ページ: 5753-5758
  • DOI: 10.1073/pnas.1016430108
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study in the Japanese population identifies susceptibility loci for type 2 diabetes at UBE2E2 and C2CD4A-C2CD4B. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Hara K, Maeda S, et al
  • 雑誌名: Nat. Genet. 巻: 42 ページ: 864-868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory polymorphism in transcription factor KLF5 at the MEF2 element alters the response to angiotensin II and is associated with human hypertension. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, et al.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 24 ページ: 1780-1788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory polymorphism in transcription factor KLF5 at the MEF2 element alters the response to angiotensin II and is associated with human hyoertension. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Manabe I, Imai Y, et al.
  • 雑誌名: FASEB J Jan 26(Online)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of a prediction model for type 2 diabetes mellitus in the Japanese population based on 11 genes with strong evidence of the association. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Yang W, Hara K, et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 54 ページ: 236-41
  • NAID: 10030730081
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, et al.
  • 雑誌名: Nat Med. 15 ページ: 914-20
  • 査読あり
• [学会発表] Genetics of Type 2 diabetes in East Asia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hara K.
  • 学会等名: 16th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] Comprehensive evaluation of type 2 diabetes susceptibility in the Japanese population by genome-wide imputation analysis using the 1000 Genomes Project data (2011)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Fujita H, Johnson TA, Horikoshi M, Maeda S, Tsunoda T, Kubo M, Nakamura Y, Kadowaki T.
  • 学会等名: 12th ICHG/61thASHG
  • 発表場所: montreal, Canada
  • 年月日: 2011-10-12
• [学会発表] 全ゲノム遺伝子発現解析をもとにした新規2型糖尿病遺伝子の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原一雄
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27