cPLA_2制御によるPPARγ活性化機序の解明と糖尿病大血管症抑制効果の証明

• 研究課題/領域番号: 21591144
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松村 剛 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (20398192)
• 研究分担者: 荒木 栄一 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (10253733) ; 近藤 龍也 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (70398204) ; 本島 寛之 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (40398201) ; 宮村 信博 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (40274716)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: エネルギー・糖代謝異常 / 糖尿病大血管合併症

研究概要

本研究は、cytosolic phospholipase A_2(cPLA_2)の制御によるPPARγ活性化の機序を解明し、その効果を介した糖尿病大血管症抑制効果の有無を探求することを目的とし検討を行った。その結果、cPLA_2の阻害がマクロファージにおいてCOX-2産生増加を介してPPARγの活性化を誘導すること、マクロファージにおける動脈硬化促進因子の発現を抑制すること、さらにapoE欠損マウスの動脈硬化進展を抑制することを見出した。これらの成果は、cPLA_2が動脈硬化治療の標的分子であると共に、cPLA_2阻害剤が糖尿病大血管症治療に有益である可能性を示している。

研究成果

• [雑誌論文] Thiazolidinedione-independent activation of peroxisome proliferator-activated receptor is a potential target for diabetic macrovascular complications (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Taketa K, Shimoda S, Araki E
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3 ページ: 11-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperthermia With Mild Electrical Stimulation Protects Pancreaticβ-Cells From Cell Stresses and Apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Sasaki K, Matsuyama R, Morino-Koga S, Adachi H, Suico MA, Kawashima J, Motoshima H, Furukawa N, Kai H, Araki E
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 ページ: 837-847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thiazolidinedione-independent activation of peroxisome proliferator-activated recept or γ is a potential target for diabetic macrovascular complications (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3 ページ: 11-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-atherosclerotic Potential of Dihydropyridine Calcium Channel Blockers (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii N
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caloric restriction decreases ER stress in liver and adipose tissue in ob/ob mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi A, Motoshima H, Kondo T, Kawasaki S, Matsumura T, Hanatani S, Igata M, Ishii N, Kinoshita H, Kawashima J, Taketa K, Furukawa N, Tsuruzoe K, Nishikawa T, Araki E
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 404 ページ: 339-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan exerts anti-atherosclerotic effects by activating PPARγin macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Kinoshita H, Ishii N, Fukuda K, Motoshima H, Senokuchi T, Taketa K, Kawasaki S, Nishimaki-Mogami T, Kawada T, Nishikawa T, Araki E
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 1268-1275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angptl4 deficiency decreases serum triglyceride levels in low-density lipoprotein receptor knockout mice and streptozotocin-induced diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Kondo T, Koh GY, Nagy A, Oike Y, Araki E
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 409 ページ: 177-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan exerts anti-atherosclerotic effects by activating PPARγ in macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 1268-1275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique Roles of the p110a Isoform of Phosphoinositide 3-kinase in Hepatic Insulin Signaling and Metabolic Regulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Sopasakis VR, Liu P, Suzuki R, Kondo T, Winnay J, Tran TT, Asano T, Smyth G, Sajan MP, Farese RV, Kahn CR, Zhao JJ
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 11 ページ: 220-230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nifedipine induces peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation in macrophages and suppresses the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii N, Matsumura T, Kinoshita H, Fukuda K, Motoshima H, Senokuchi T, Nakao S, Tsutsumi A, Kim-Mitsuyama S, Kawada T, Takeya M, Miyamura N, Nishikawa T, Araki E
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 30 ページ: 1598-1605
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Acylic Polyisoprenoid Derivative, Geranylgeranylacetone Protects Against Visceral Adiposity and Insulin Resistance in High Fat Fed Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Kondo T, Ogawa R, Sasaki K, Morino-Koga S, Sakakida M, Kawashima J, Motoshima H, Furukawa N, Tsuruzoe K, Miyamura N, Kai H, Araki E
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 299
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of group-based lifestyle interventions on risk factors and insulin resistance in subjects at risk for metabolic syndrome : the Tabaruzaka Study 1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashiro T, Nishikawa T, Isami S, Wei CN, Fukumoto K, Matsuo H, Yoshinaga T, Kukidome D, Motoshima H, Matsumura T, Ueda A, Araki E
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 12 ページ: 790-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nifedipine induces peroxisome proliferator-activated receptor-γ activation in macrophages and suppresses the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii N
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 30 ページ: 1598-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of group-based lifestyle interventions on risk factors and insulin resistance in subjects at risk for metabolic syndrome : the Tabaruzaka Studv 1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashiro T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: 12 ページ: 790-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caloric restriction decreases ER stress in liver and adipose tissue in ob/ob mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 404 ページ: 339-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] TZDs reduce mitochondrial ROS production and enhance mitochondrial biogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Nishikawa T, Kukidome D, Imoto K, Yamashiro T, Motoshima H, Matsumura T, Araki E
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 379 ページ: 43-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angptl 4 deficiency improves lipid metabolism, suppresses foam cell formation and protects against atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Fujiwara Y, Kondo T, Nishikawa T, Ogawa R, Matsumura T, Ishii N, Nagai R, Miyata K, Tabata M, Motoshima H, Furukawa N, Tsuruzoe K, Kawashima J, Takeya M, Yamashita S, Koh GY, Nagy A, Suda T, Oike Y, Araki E
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 379 ページ: 806-811
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AMP-activated protein kinase suppresses oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage proliferation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishii N, Matsumura T, Kinoshita H, Motoshima H, Kojima K, Tsutsumi A, Kawasaki S, Yano M, Senokuchi T, Asano T, Nishikawa T, Araki E
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 284 ページ: 34561-34569
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel combination of mild electrical stimulation and hyperthermia : general concepts and applications (2009)
  • 著者名/発表者名: Kai H, Suico MA, Morino S, Kondo T, Oba M, Noguchi M, Shuto T, Araki E
  • 雑誌名: Int J Hyperthermia 巻: 25 ページ: 655-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertriglyceridemic acute pancreatitis during pregnancy : prevention with diet therapy and omega-3 fatty acids in the following pregnancy (2009)
  • 著者名/発表者名: Takaishi K, Miyoshi J, Matsumura T, Honda R, Ohba T, Katabuchi H
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 25 ページ: 1094-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AMP-activated protein kinase suppresses oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage proliferation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishii N
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 34561-34569
  • 査読あり
• [雑誌論文] TZDs reduce mitochondrial ROS production and enhance mitochondrial biogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 379 ページ: 43-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angptl 4 deficiency improves lipid metabolism, suppresses foam cell formation and protects against atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 379 ページ: 806-811
  • 査読あり
• [学会発表] Association of leukocyte subtype counts with carotid intima-medial thickness in Japanese subjects with type 2 diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 学会等名: XVI International Symposium on Atherosclerosis
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] 血管構成細胞における新規PPARγ活性化機序と動脈硬化進展抑制効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ,さいたま
• [学会発表] Association of circulating monocyte count with carotid intima-medial thickness in Japanese subjects with type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Ishii N, Kinoshita H, Fukuda K, Senokuchi T, Nishikawa T, Araki E
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌,札幌
• [学会発表] 2型糖尿病における大血管合併症進展の指標としての血中単球数の有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 竹田佳代, 本島寛之, 石井規夫, 嶋田さやか, 木下博之, 福田一起, 西川武志, 荒木栄一
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: さっぽろ芸術文化の館・その他,札幌
• [学会発表] 血糖指標としての血中可溶性インスリン受容体.ステロイドによる糖代謝悪化を検出できるのか?-. (2011)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之, 湯浅智之, 堤厚之, 井形元維, 近藤龍也, 河島淳司, 松村剛, 福永麻希子, 前田貴子, 川崎修二, 花谷聡子, 石井規夫, 下田誠也, 古川昇, 水流添覚, 西川武志, 蛯名洋介, 荒木栄一
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: さっぽろ芸術文化の館・その他,札幌
• [学会発表] マクロファージにおける新規PPARγ活性化機序の同定と糖尿病大血管合併症抑制への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 荒木栄一
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: さっぽろ芸術文化の館・その他,札幌
• [学会発表] 血管構成細胞における新規PPARγ活性化機序と動脈硬化進展抑制効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県さいたま市)(招待講演)
• [学会発表] Association of circulating monocyte count with carotid intima-medial thickness in Japanese subjects with type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
• [学会発表] マクロファージにおける新規PPARγ活性化機序の同定と糖尿病大血管合併症抑制への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: さっぽろ芸術文化の館(札幌市)(招待講演)
• [学会発表] 2型糖尿病における末梢血単球数とIMT肥厚度との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 学会等名: 第48回日本糖尿病学会九州地方会
  • 発表場所: 大分・別府ビーコンプラザ
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] HMG-CoA reductase inhibitors ameliorate insulin resistance trough PPAR activation (2010)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] 2型糖尿病における末梢血単球数とIMT肥厚度との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 本島寛之, 竹田佳代, 石井規夫, 木下博之, 福田一起, 西川武志, 荒木栄一
  • 学会等名: 第48回日本糖尿病学会九州地方会
  • 発表場所: 別府ビーコンプラザ,大分
• [学会発表] 短期血糖コントロール指標としての血中可溶性インスリン受容体αサブユニットの有用性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之, 湯浅智之, 西川武志, 下田誠也, 近藤龍也, 河島淳司, 松村剛, 後藤理英子, 大久保美那, 前田貴子, 竹田佳代, 山城武司, 川崎修二, 堤厚之, 石井規夫, 久木留大介, 古川昇, 水流添覚, 宮村信博, 蛯名洋介, 荒木栄一
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: ホテルグランヴィア岡山・岡山コンベンションセンター・その他,岡山
• [学会発表] HMG-CoA reductase inhibitors ameliorate insulin resistance trough PPARγactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Ishii N, Kinoshita H, Motoshima H, Murata Y, Tsuruzoe K, Nishikawa T, Araki E
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto International conference center, Kyoto, Japan, Poster
• [学会発表] 新規PPARγ活性化機序の同定と糖尿病大血管合併症発症・進展抑制効果の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 学会等名: 第47回日本糖尿病学会九州地方会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル小倉,北九州,九州ノボ賞受賞講演
• [学会発表] 血中インスリン受容体αサブユニット量は血糖コントロール指標となりえるか? (2009)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之, 西川武志, 湯浅智之, 河島淳司, 後藤理英子, 小野薫, 花谷聡子, 木下博之, 川崎修二, 堤厚之, 児島協, 松村剛, 近藤龍也, 宮村信博, 蛯名洋介, 荒木栄一
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場,大阪
• [図書] 脂質管理による合併症予防のエビデンス. Visual糖尿病臨床のすべて糖尿病合併症鑑別ポイントとベスト管理法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松村剛
  • 出版者: 中山書店
• [図書] AMPキナーゼと動脈硬化.内分泌・糖尿病・代謝内科 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之, 松村剛, 荒木栄一
  • 出版者: 科学評論社