糖尿病腎症に対するミトコンドリア制御に基づいた新規治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 21591148
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 古家 大祐 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70242980)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: エネルギー / 糖代謝異常 / 糖尿病腎症 / レスベラトロール / カロリー制限 / プロテオーム解析 / オートファジー / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 加齢腎 / Mn-SOD

研究概要

本研究では、サーチュイン1(SIRT1)に着目して、尿細管障害におけるミトコンドリア異常が酸化ストレス・炎症・アポトーシスを介して老化腎症および糖尿病腎症の成因となっているとの仮説のもと、その意義と制御手段を、糖尿病マウスおよびカロリー制限マウスを用いて解明した。(1)老化腎症が、カロリー制限によるSIRT1の維持がオートファジー機構を維持してミトコンドリア形態の変異と腎障害を改選すること、(2)レスベラトロールは腎ではサーチュイン非依存性に抗酸化作用を介して腎保護を発揮すること、(3)カロリー制限によって、糖尿病肥満ラットの腎障害がSIRT1-オートファジー機構の維持によるミトコンドリア形態の正常化により改善することを見い出した。

研究成果

• [雑誌論文] Emerging role of autophagy in kidney function, diseases and aging (2012)
  • 著者名/発表者名: Huber TB, Edelstein CL, Hartleben B, Inoki K, Jiang M, Koya D, Kume S, Lieberthal W, Pallet N, Quiroga A, Ravichandran K, Susztak K, Yoshida S, Dong Z
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 8(7) ページ: 1-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutrient sensing, autophagy and diabetic nephropathy Diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kume S, Thomas MC, Koya D
  • 雑誌名: Jan 巻: 61(1) ページ: 23-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy as a Therapeutic Target in Diabetic Nephropathy Experimental Diabetes Research (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kume S, Kitada K, Kanasaki K, Uzu T, Maegawa H, Koya D
  • ページ: 628978-628978
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutrient sensing, autophagy, and diabetic nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kume S, et al
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 ページ: 23-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy as a therapeutic target in diabetic nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, et al
  • 雑誌名: Exp Diabetes Res
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of the antifibrotic peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin e : a blood pressure-independent beneficial effect of angiotensin I-converting enzyme inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki M, Nagai T, Kitada M, Koya D, Kanasaki K
  • 雑誌名: Fibrogenesis Tissue Repair 巻: 4 ページ: 25-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary restriction ameliorates diabetic nephropathy through anti-inflammatory effects and regulation of the autophagy via restoration of Sirt1 in Diabetic Wistar fatty(fa/fa) rats, a model of type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Takeda A, Nagai T, Ito H, Kanasaki K, Koya D
  • 雑誌名: Experimental Diabetes Research ページ: 908185-908185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversal of redox-dependent inhibition of diacylglycerol kinase by antioxidants in mesangial cells exposed to high glucose (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsumi H, Kitada M, Kanasaki K, Koya D
  • 雑誌名: Mol Med Report 巻: 4(5) ページ: 923-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT3 attenuates palmitate-induced ROS production and inflammation in proximal tubular cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Kume S, Koya D, Araki S, Isshiki K, Chin-Kanasaki M, Sugimoto T, Haneda M, Sugaya T, Kashiwagi A, Maegawa H, Uzu T
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 51(6) ページ: 1258-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biology of obesity : lessons from animal models of obesity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki K, Koya D
  • 雑誌名: J Biomed Biotechnol ページ: 197636-197636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol improves oxidative stress and protects against diabetic nephropathy through normalization of Mn-SOD dysfunction in AMPK/SIRT1-independent pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Kume S, Imaizumi N, Koya D
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(2) ページ: 634-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of the antifibrotic peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline : a blood pressure-independent beneficial effect of angiotensin I-converting enzyme inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki M, et al
  • 雑誌名: Fibrogenesis Tissue Repair
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary restriction ameliorates diabetic nephropathy through anti-inflammatory effects and regulation of the autophagy via restoration of Sirt1 in diabetic Wistar fatty (fa/fa) rats : a model of type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, et al
  • 雑誌名: Exp Diabetes Res
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversal of redox-dependent inhibition of diacylglycerol kinase by antioxidants in mesangial cells exposed to high glucose (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsumi H, et al
  • 雑誌名: Mol Med Report 巻: 4 ページ: 923-927
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT3 attenuates palmitate-induced ROS production and inflammation in proximal tubular cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, et al
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 51 ページ: 1258-1267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biology of obesity : lessons from animal models of obesity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki K, et al
  • 雑誌名: J Biomed Biotechnol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol Improves Oxidative Stress and Protects Against Diabetic Nephropathy Through Normalization of Mn-SOD Dysfunction in AMPK/SIRT1-Independent Pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitada M
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 634-643
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1-dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney (2010)
  • 著者名/発表者名: Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin-Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120(4) ページ: 1043-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acupuncture ; is it effective for treatment of insulin resistance? (2010)
  • 著者名/発表者名: Liang F
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: 12 ページ: 555-569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1-dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kume S
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 120 ページ: 1043-1055
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT1, a calorie restriction mimetic, in a new therapeutic approach for type 2 diabetes mellitus and diabetic vascular complications. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kume S
  • 雑誌名: Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 10 ページ: 16-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: 古家大祐
  • 雑誌名: 糖尿病性腎症。専門医のための腎臓病学 第2版(医学書院) ページ: 490-499
• [雑誌論文] Long-term effect of modification of dietary protein intake on the progression of diabetic nephropathy : a randomised controlled trial. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koya D
  • 雑誌名: Diabetologia. 52 ページ: 2037-2045
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT1 and insulin resistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Liang F
  • 雑誌名: Nat Rev Endocrinol 5 ページ: 367-73
  • 査読あり
• [学会発表] Sirt1による老化腎障害における虚血応答制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古家大祐
  • 学会等名: 第47回日本臨床分子学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2010-04-10
• [学会発表] Effectiveness of Calorie restriction on Ameliorating Diabetic Nephropathy possibly through its anti-inflammatory action (2010)
  • 著者名/発表者名: KOYA D
  • 学会等名: 国際内分泌学会
  • 発表場所: 京都(京都国際文化会館)