| 研究課題/領域番号 |
21591153
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
加来 浩平 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10116709)
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| 研究分担者 |
松木 道裕 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (00165797)
柱本 満 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40346680)
菅田 有紀子 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40351895)
俵本 和仁 川崎医科大学, 医学部, 助教 (70368629)
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| 研究期間 (年度) |
2009 – 2011
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| 研究課題ステータス |
完了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2009年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | メタボリックシンドローム / 血管内皮細胞特異的PDK1欠損 / 高血糖マウス / 血管新生 / インスリン抵抗性 / 骨格筋 / 内臓脂肪 / HIF1 / VCAM1 / db/dbマウス / VEGF / アディポネクチン / 脂肪細胞小型化 |
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| 研究概要 |
メタボリックシンドロームは内臓脂肪型肥満を基に、様々な代謝異常を呈し糖尿病や動脈硬化疾患の基盤となる。申請者らは血管新生とadipogenesityの関連性に着目し、血管内皮細胞特異的PDK1欠損(VEPDK1KO)マウスを作製し、PDK1を鍵分子とする血管内皮細胞生理活性因子による内臓脂肪量調節の分子基盤解明を進めてきた。VEPDK1KOマウスでは高脂肪食負荷時の内臓脂肪組織重量増加の抑制、脂肪細胞の小型化、インスリン感受性増強及び耐糖能改善がみられ、その機序として、脂肪組織の血管新生抑制による内臓脂肪量減少が炎症機転の抑制に働く結果であることを解明した。一方、肥満2型糖尿病モデルdb/dbマウスとVEPDK1KOとの交配で得られたdb/db-VEPDK1KOは高脂肪食負荷時と同様に体重減少、内臓脂肪重量の低下を示したが、食後インスリン値の増加、インスリン負荷試験でも筋肉を中心とした全身のインスリン抵抗性がみられた。db/db-VEPDK1KOでは脂肪組織に加えて骨格筋内の血管新生が低下し、さらにインスリン受容体の蛋白発現も低下していた。STZにより高血糖を惹起したVEPDK1KOマウスでも同様の所見を得た。このマウスでは骨格筋のVEGF, VEGFR, HIF1遺伝子発現に変化はなく、VCAM1の高発現を蛋白レベルでも認めた。高血糖マウス骨格筋内の血管新生低下の機序として、PI3K-PDK1シグナル抑制により増加したMAPKシグナルによるVCAM1活性上昇とHIF1シグナル抑制が想定された。以上の結果から、インスリン分泌が保たれたマウスでは、血管内皮細胞特異的PDK1欠損が脂肪組織の血管新生抑制による内臓脂肪量減少に働くものの、糖尿病の遺伝的背景があるかあるいは高血糖にあるマウスでは、骨格内血管新生抑制がみられ、全身のインスリン抵抗性が悪化すると考えられた。従って内臓肥満制御には、脂肪組織内血管特異的なPDK1活性抑制が必要と考えられた。
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