ナトリウム利尿ペプチド系活性化による新規の肥満・脂肪肝炎治療法開発の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 21591174
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 田村 尚久 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40314207)
• 研究分担者: 西田 直生志 京都大学, 医学研究科, 助教 (60281755)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / 脂肪肝 / 肝臓線維化 / グアニル酸シクラーゼ / エネルギー消費 / ナトリム利尿ペプチド / 肥満 / 治療化 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 脂肪酸合成 / 脂肪酸燃焼

研究概要

前年度の研究で、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)が膜型グアニル酸シクラーゼ(GC)-Aを介して脂肪肝・肝臓線維化抑制作用を有することを示したが、今年度は、種々の臓器において線維化抑制作用が知られているC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)/GC-B系の意義を検討した。CNPノックアウト(KO)マウスは内軟骨性骨化の障害により低身長を示すが、II型コラーゲンα1鎖プロモーター制御下に軟骨特異的にCNPを発現させることで低身長を改善したCNP-KOを作成し実験に用いた。骨格を正常化したCNP-KOでは、代謝ケージを用いた検討にてエネルギー消費亢進が認められるとともに、体脂肪の減少が認められた。尿中ノルアドレナリン排泄量が亢進し、褐色脂肪組織においてPGC-1α、UCP-1などの脂肪酸燃焼と熱産生に関連する遺伝子群の発現が亢進していたが、β遮断薬プロプラノロール投与でこの遺伝子発現亢進は消失した。CNPの受容体であるGC-Bの遺伝子発現は、熱産生調節の中枢である視床下部と褐色脂肪組織の双方で認められたが、CNPの遺伝子発現は視床下部においてのみ認められた。以上より、BNP/GC-A系が末梢組織での脂肪酸燃焼促進により体脂肪減少をもたらすのに対して、CNP/GC-B系は中枢性にエネルギー消費を抑制し体脂肪蓄積を促進することが示唆された。このCNP-KOマウスの肝臓組織像を野生型マウスと比較したが、通常餌(船橋農場F-2)で飼育したのでは、線維化、中性脂肪含量、グリコーゲン含量に明らかな違いは認められなかった。今後、このCNP-KOマウスを用いて高脂肪食負荷や肝臓線維化モデルの作成を行うことで、CNP/GC-B系の脂肪肝・肝臓線維化における意義が明らかにできると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] C-type Natriuretic Peptide as a New Regulator of Food Intake and Energy Expenditure (2010)
  • 著者名/発表者名: Megumi Inuzuka, Naohisa Tamura, Nobuko Yamada, Goro Katsuura, Naofumi Oyamada, Daisuke Taura, Takuhiro Sonoyama, Yasutomo Fukunaga, Kousaku Ohinata, Masakatsu Sone, Kazuwa Nakao
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151 ページ: 3633-3642
• [雑誌論文] Inhibition of hepatic damage and liver fibrosis by brain natriuretic peptide (2009)
  • 著者名/発表者名: 園山拓洋、田村尚久、宮下和季, ほか
  • 雑誌名: FEBS Letters 583 ページ: 2067-2070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptides/cGMP/cGMP-dependent protein kinase cascades promote muscle mitochondrial biogenesis and prevent obesity (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮下和季、伊藤裕、辻本浩一、田村尚久, ほか
  • 雑誌名: Diabetes 58 ページ: 2880-2892
  • 査読あり
• [学会発表] C-type Natriuretic Peptide as a New Regulator of Food Intake and Energy Expenditure (2010)
  • 著者名/発表者名: Megumi Inuzuka, Naohisa Tamura, Nobuko Yamada, Goro Katsuura, Naofumi Oyamada, Kousaku Ohinata, Masakatsu Sone, Yasutomo Fukunaga, Daisuke Taura, Takuhiro Sonoyama, Katsutoshi Kojima, Kyoko Honda, Yudai Takeuchi, Go Yamada, Eri Kondo, Toshihito Fujii, Takuo Nambu, Misa Saijo, Masako Miura, Naotetsu Kanamoto, Akihiro Yasoda, Hiroshi Arai, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: The 92th Annual Meeting & Expo, The Endocrine Society
  • 発表場所: 米国、サンディエゴ市、San Diego Convention Center
  • 年月日: 2010-06-21
• [学会発表] Inhibition of fatty liver and liver fibrosis by brain natriuretic peptide (2010)
  • 著者名/発表者名: 園山拓洋、田村尚久, ほか
  • 学会等名: International Symposium on Cardiovascular Endocrinology and Metabolism 2010
  • 発表場所: 奈良県新公会堂(奈良県)
  • 年月日: 2010-03-31