白血病細胞の恒常的活性化シグナルとチェックポイント機構に対する統合的分子標的療法

• 研究課題/領域番号: 21591194
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / 白血病 / 分子標的療法 / BCR/ABL / imatinib / Flt3-ITD / sorafenib / Jak2-V617F / etoposide / Chkl / HSP90 / p53 / nutlin-3 / Mdm2阻害薬 / chk1 / BCR / ABL

研究概要

種々の白血病や骨髄増殖腫瘍の発症や進展および治療抵抗性には、細胞の増殖や生存を調節する細胞内のチロシンリン酸化酵素の構造異常が重要な役割を果たしているが、その主なものであるBCR/ABL, Flt3-ITDおよびJak2-V617Fを標的とした分子標的療法薬などと、抗癌剤とを併用することで、これらの異常酵素を発現する白血病細胞の抗癌剤耐性が克服される事を見いだし、その詳細な仕組みを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] c-Cbl and Cbl-b ligases mediate 17-allylaminodemethoxygeldanamycin-in duced degradation of autophosphorylated Flt3 kinase with internal tandem duplication through the ubiquitin proteasome pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Nagao T, Wu N, Kurosu T, Miura O
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 30263-30273
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage stress and inhibition of Jak2-V617F cause its degradation and synergistically induce apoptosis through activation of GSK3beta (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Oshikawa G, Wu N, Kurosu T, Miura O
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mouse xenograft models reveal a critical role of CD4+T cells in the proliferation of EBV-infected T and NK cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Yajima M, Arai A, Nakazawa A, Kawano F, Ichikawa S, Shimizu N, Yamamoto N, Morio T, OhgaS, Nakamura H, Ito M, Miura O, KomanoJ, Fujiwara S
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection : a retrospective analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Watanabe Y, Yoshimori M, Koyama T, Kawaguchi T, Nakaseko C, Fujiwara S, Miura O
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93 ページ: 602-609
  • NAID: 10029535036
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Cb1 and Cb1-b ligases mediate 17-allylaminodeniethoxygeldanamycin-induced degradation of autophosphorylated Flt3 kinase with internal tandem duplication through the ubiquitin proteasome pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Nagao T, Wu N, Kurosu T, Miura O
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 30263-30273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of imatinib-induced apoptosis of BCR/ABL-expressing cells by nutlin-3 through synergistic activation of the mitochondrial apoptotic pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Oshikawa G, Kagechika H, Miura O
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 15 ページ: 608-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal evolution with double Ph followed by tetraploidy in imatinib-treated chronic myeloid leukemia with e19a2 transcript in transformation (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Kurosu T, Arai A, Murakami N, Miura O
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet 巻: 199 ページ: 56-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent administration of intravenous systemic and intravitreal methotrexate for intraocular lymphoma with central nervous system involvement (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi Y, Takase H, Sugita S, Mochizuki M, Shibata S, Ishiwata Y, Shibuya Y, Yasuhara M, Miura O, AraiNakauchi Y, Takase H, Sugita S, Mochizuki M, Shibata S, Ishiwata Y, Shibuya Y, Yasuhara M, Miura O, Arai A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92 ページ: 179-185
  • NAID: 10026512401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of imatinib-induced apoptosis of BCR/ABL-expressing cells by nutlin-3 through synergistic activation of the mitochondrial apoptotic pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Oshikawa G, Kagechika H, Miura O.
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 15 ページ: 608-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal evolution with double Ph followed by tetraploidy in imatinib-treated chronic myeloid leukemia with e19a2 transcript in transformation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Kurosu T, AraiA, Murakami N, Miura O.
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet 巻: 199 ページ: 56-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib induces apoptosis specifically in cells expressing BCR/ABL by inhibiting its kinase activity to activate the intrinsic mitochondrial pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Ohki M, Wu N, Kagechika H, Miura O
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 69 ページ: 3927-3936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type, of the small intestine diagnosed by double-balloon endoscopy (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi S, Arai A, Oshikawa G, Araki A, Watanabe M, Uchida N, Taniguchi S, Miura O
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 90 ページ: 605-610
  • NAID: 10026110013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role for protein geranylgeranylation in adult T-cell leukemia cell survival (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Uota S, Saitoh Y, Takahashi M, Sugimoto H, Amet T, Arai A, Miura O, Yamamoto N, Yamaoka S
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 315 ページ: 141-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib induces apoptosis specifically in cells expressing BCR/ABL by inhibiting its kinase activity to activate the intrinsic mitochondrial pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Ohki M, Wu N, Kagechika H, Miura O.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 3927-36
  • 査読あり
• [学会発表] c-Cbl and Cbl-b mediate 17-AAG-induced Flt3-ITD degradation through the ubiquitin proteasome pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Nagao T, Wu N, Kurosu T, Miura O.
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] PECAM-1 possibly mediates BCR/ABL signaling and modulates imatinib sensitivity of Ph+leukemic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Wu N, Kurosu T, Oshikawa G, Nagao T, Miura O.
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Inhibition of BCR/ABL downregulates Chk1 to induce apoptosis synergistically with chemotherapeutics (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Oshikawa G, Nagao T, Miura O.
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Inhibition of Jak2-V617F under DNA-damage stress induces its degradation and synergistic apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Oshikawa G, Wu N, Kurosu T, Miura O.
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] c-Cbl-mediated ubiquitination of Flt3-ITD and cellular mechanisms regulating its degradation (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Wu N, Nagao T, Suzki T, Kurosu T, Miura O.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Roles for PECAM-1(CD31) in signaling from and leukemogenesis by BCR/ABL (2010)
  • 著者名/発表者名: Wu N, Kurosu T, Suzuki T, Oshikawa G, Nagao T, Miura O.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Molecular mechanisms regulating DNA damage-induced degradation of Jak2-V617F and apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Wu N, Oshikawa G, Suzuki T, Kurosu T, Miura O.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Chemotherapy resistance through enhanced Chk1 activation by BCR/ABL, Flt-ITD and Jak2-V617F (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Suzuki T, Oshikawa G, Nagao T, Miura O.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Chemotherapy resistance through enhanced Chkl activation by BCR/ABL, Flt3-ITD and Jak2-V617F (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒須哲也, 呉楠 , 鈴木隆之, 拝長尾俊景, 三浦修
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] c-Cbl-mediated ubiquitination of Flt3-ITD and cellular mechanismsregulating its degradation (2010)
  • 著者名/発表者名: 押川学, 呉楠., 長尾俊景, 黒須哲也, 三浦 修
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Molecular mechanisms regulating DNA damage-induced degradation of Jak2-V617F and apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: 長尾俊景, 呉楠, 押川学, 鈴木隆之, 黒須哲也, 三浦修
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Roles for PECAM-1(CD31)in signaling from and leukemogenesis by BCR/ABL (2010)
  • 著者名/発表者名: 呉楠, 黒須哲也, 鈴木隆之, 押川学, 長尾俊景, 三浦修
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] BCR/ABL発現細胞におけるimatinib誘導性アポトーシスのnutlin-3aによるp53活性化を介した相乗的亢進機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 黒須哲也、呉楠、大木学、押川学、長尾俊景、鈴木隆之、三浦修
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/hema/details/research.htm