骨髄増殖性疾患における骨髄内低酸素環境破壊と正常造血制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21591197
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 桐戸 敬太 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (90306150)
• 研究分担者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798) ; 迫江 公己 自治医科大学, 医学部, 研究員 (10398505)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / JAK2V617F / SHP-2 / 低酸素環境 / JAK2変異 / 造血幹細胞 / 骨髄増殖性疾患 / 低酸素 / JAK2 / HIF-1

研究概要

JAK2V617F変異を有するMPN細胞株を低酸素環境下で培養することにより、JAK2V617Fの活性が抑制され、細胞の増殖が抑制されることを見出した。また、この過程にはSHP-2の発現抑制が関与していることが分かった。低酸素環境では、このようなメカニズムによりMPN細胞の増殖に影響を及ぼすこと、またこのためにJAK2阻害剤などの治療戦略には再検討が必要であることも示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Romiplostim for the treatment ofchronic immune thrombocytopenia inadult Japanese patients : a double-blind, randomized Phase iii clinicaltrial (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirasugi Y, Ando K, Miyazaki K, Tomiyama Y, Okamoto S, Kurokawa M, Kirito K, Yonemura Y, Mori S, Usuki K, Iwato K, Hashino S, Wei H, Lizambri R
  • 雑誌名: International Journal of Hematology
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternately binding probe competitive PCR as a simple (2011)
  • 著者名/発表者名: Morishita S, Komatsu N, Kirito K, Koda AH, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Noda N
  • 雑誌名: cost-effective, and accurate quantification method for JAK2V617F allele burden in myeloproliferative neoplasms Leukemia Research 巻: 35 ページ: 1632-1636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Romiplostim for the treatment of chronic immune thrombocytopenia inn adult Japanese patients : a double-blind, randomized Phase III clinical trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirasugi Y
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: VOL.94 号: 1 ページ: 71-80
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0886-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternately binding probe competitive PCR as a simple, cost-effective, and accurate quantification method for JAK2V617F allele burden in myeloproliferative neoplasms (2011)
  • 著者名/発表者名: Soji Morishita, Norio Komatsu Keita Kirito, Aya H.Koda, Yuji Sekiguchi, Satoshi Tsuneda, Naohiro Noda
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 35 号: 12 ページ: 1632-1636
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2011.06.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB mediates aberrantactivation of HIF-1 in malignantlymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Qiao Q, Nozaki Y, Sakoe K, Komatsu N, Kirito K
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 38(12) ページ: 1199-1208
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXO3A as a key molecule forall-trans retinoic acid-induced granulocytic differentiation and apoptosis in acute promyelocytic leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakoe Y, Sakoe K, Kirito K, Ozawa K, Komatsu N
  • 雑誌名: Blood 巻: 115(18) ページ: 3787-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB mediates aberrant activation of HIF-1 in malignant lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Qiao Q
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: VOL.38 ページ: 1199-1208
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB mediates aberrant activation of HIF-1 in malignant ly mphoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Qiao Q
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 38 ページ: 1199-1208
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXO3A as a key molecule for all-trans retinoic acid-induced granulocytic differentiation and apoptosis in acute promyelocytic leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakoe Y
  • 雑誌名: Blood (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1prevents the overproduction of mitochondrial ROS after cytokine stimulation through induction of PDK-1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kirito K, Hu Y, Komatsu N
  • 雑誌名: Cell cycle 巻: 8 ページ: 2844-2849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of hypoxia-inducible factor-1 function enhances the sensitivity of multiple myelomacells to melphalan (2009)
  • 著者名/発表者名: Hu Y, Kirito K, Yoshida K, MitsumoriT, Nakajima K, Nozaki Y, Hamanaka S, Nagashima T, Kunitama M, Sakoe K, Komatsu N
  • 雑誌名: Molecular cancer therapeutics 巻: 8 ページ: 2329-2338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of hypoxia-inducible factor-1 function enhances the sensitivity of multiple myeloma cells to melphalan. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hu Y
  • 雑誌名: Molecular cancer therapeutics 8 ページ: 2329-2338
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1 prevents the overproduction of mitochondrial ROS after cytokine stimulation through induction of PDK-1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kirito K
  • 雑誌名: Cell cycle 8 ページ: 2844-2849
  • 査読あり
• [学会発表] Hypoxia Blocks Activation of JAK2V617F Through Suppression of SHP-2 Expression in MPN cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsumori T, Nozaki Y, Komatsu N, Kirito K
  • 学会等名: 第53回米国血液学会
  • 発表場所: SanDiego
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] Hypoxia Blocks Activation of JAK2V617F Through Suppression of SHP-2 Expression in MPN cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsumori T
  • 学会等名: 第53回米国血液学会総会
  • 発表場所: San Diego Convention Center(アメリカ)
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] Rituximab Activation of AKTand Pathways Is Dependent on Membrane Lipid Raft Cholesterol Levels in Lymphoma Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Mitsumori T, Komatsu N, Kirito K
  • 学会等名: 第53回米国血液学会
  • 発表場所: SanDiego
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] MPNの分類と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] 真性赤血球増加症における血栓症のリスク解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本健夫、三森徹、川島一郎、濱中聡至、野崎由美、中嶌圭、小松則夫、桐戸敬太
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] The membrane cholesterollevels of B cell lymphoma cells determine rituximab-induced AKT activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Mitsumori T, Komatsu N, Kirito K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] MPN細胞において、低酸素状態はSHP-2誘導を介しJAK2V617Fの活性化を阻害する (2011)
  • 著者名/発表者名: 三森徹、野崎由美、川島一郎、山本健夫、濱中聡至、中嶌圭、小松則夫、桐戸敬太
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] MPNの分類と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] レナリドマイド投与後に亜急性甲状腺炎を発症した5q-症候群の1例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菖蒲侑希、三森徹、山本健夫、濱中聡至、野崎由美、中嶌圭、桐戸敬太
  • 学会等名: 第166回日本血液学会例会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] 低酸素環境はJAK2V617F陽性MPN細胞の増殖を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 三森徹、野崎由美、桐戸敬太
  • 学会等名: 第8回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] Lipid RaftはリツキシマブによるHIF-1活性化を規定する (2011)
  • 著者名/発表者名: 野崎由美、Qiao Qiao、迫江公己、小松則夫、桐戸敬太
  • 学会等名: 第8回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] 転写因子HIFによる赤血球造血抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-10-26
• [学会発表] MPNの分子病態: JAK2変異同定より5年のあゆみ (2010)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-10-26
• [学会発表] 転写因子HIFによる赤血球造血制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-25
• [学会発表] MPNの分子病態; JAK2変異同定より5年のあゆみ (2010)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-25
• [学会発表] 低酸素によるJAK2V617F活性制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三森徹、野崎由美、小松則夫、桐戸敬太
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-10-24
• [学会発表] リツキシマブによるHIF-1活性化にはLipid Raftが関与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 野崎由美、Qiao Qiao、迫江公己、小松則夫、桐戸敬太
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-10-24
• [学会発表] 若年発症の菌状息肉症(腫瘍期)の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 篠田大輔、三森徹、永嶋貴博、中嶌圭、野崎由美、濱中聡至、桐戸敬太
  • 学会等名: 第574回日本内科学会関東地方会例会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] 治療難治性であったTリンパ芽球性リンパ腫の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 雨宮憲彦,小岩井孝夫,風間文智,畑山一貴,遠藤武,高野勝弘,三森徹,桐戸敬太,小松則夫,尾崎由基男
  • 学会等名: 第11回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-07-24
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍の分子基盤と新たな治療展開 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太
  • 学会等名: 第11回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-07-24
• [学会発表] 膵癌が疑われた膵臓原発の髄外性形質細胞腫の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 沼田裕樹,小佐野雅識,川島一郎,中嶌圭,野崎由美,山本健夫,三森徹,小松則夫,桐戸敬太
  • 学会等名: 第573回日本内科学会関東地方会例会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-07-11
• [学会発表] たこつぼ型心筋症を発症した多発性骨髄腫 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三森徹,中嶌圭,野崎由美,濱中聡至,永嶋貴博,岩尾憲明,桐戸敬太,小松則夫
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都府
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] リツキシマブはHIF-1を介して抗アポトーシス蛋白Survivinを誘導する (2009)
  • 著者名/発表者名: 野崎由美,桐戸敬太, QiaoQiao,迫江公己,小松則夫
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都府
  • 年月日: 2009-10-23
• [図書] 血液専門医テキスト (2011)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太・小松則夫
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 血液専門医テキスト (2011)
  • 著者名/発表者名: 桐戸敬太
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 血液診療エキスパート貧血 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金倉譲, 他
  • 総ページ数: 249
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://www.yamanashi-hematology.com/
• [備考]
  • URL: http://www.yamanashi-hematology.com/
• [備考]
  • URL: http://www.yamanashi?hematology.com/
• [備考]
  • URL: http://www.yamanashi-hematology.com/