| 研究課題/領域番号 |
21591213
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
小船 雅義 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (90336389)
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| 研究分担者 |
菊地 尚平 (菊池 尚平) 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80515792)
井山 諭 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50398319)
瀧本 理修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10336399)
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| 研究期間 (年度) |
2009 – 2011
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| 研究課題ステータス |
完了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2009年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 癌 / 内科 / シグナル伝達 / 臨床 / 発現制御 |
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| 研究概要 |
ヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達の異常再活性化は、多彩な癌幹細胞で報告されている。しかしながら、骨髄系腫瘍の発症・進展と骨髄微小環境におけるHhシグナル系の関係は、不明である。本研究において、我々は健常人CD34+細胞、CD34+白血病/骨髄形成細胞とBM間質細胞におけるHh関連タンパク質の発現を検討した。Indian hedgehog(Ihh)蛋白とそのシグナル伝達トランスデューサSMOは双方ともにCD34+急性骨髄性白血病(AML)で発現していた。また、骨髄異形成症候群(MDS)におけるCD34+分画においても発現を認めた。さらに、Hhに対する中和抗体の実験で、Ihhがautoclineしている可能性が示唆された。意外なことに、内因性Hh抑制蛋白であるHHIPの発現は、健常由来の間質細胞におけるHHIPの発現に比して、AML/MDS-由来の間質細胞において激減していた。さらに、骨髄間質細胞におけるHHIP発現量は、共培養した際のSMO+白血病細胞の増殖性と強い相関を認めた。薬剤5-Aza-dCを用いて、HHIP遺伝子のプロモーターの脱メチルを促すと、HHIP発現が上昇し、それに伴って、AML/MDS-由来間質細胞の白血病細胞の支持能が減少した。5-Aza-dCのこの効果は、HHIPに対するshRNAを間質細胞に導入することで打ち消された。これらの結果は、骨髄間質におけるHHIP発現が抑制されると、AML/MDSが進行・進展しやすくなる可能性を示唆しているものと考えられ、今後の本研究領域のさらなる進展が期待される。
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