造血幹細胞の増殖と酸化ストレス制御のミッシングリンク

• 研究課題/領域番号: 21591216
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 宮城大学 (2010-2011); 仙台大学 (2009)
• 研究代表者: 峯岸 直子 宮城大学, 看護学部, 教授 (40271895)
• 研究分担者: 鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70508308)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 転写因子 / 造血幹細胞 / 酸化ストレス / 転写制御 / 細胞周期 / 癌化 / 活性酸素 / 細胞の老化

研究概要

造血幹細胞は長期間の休止期を持つ独特の増殖形態や、強力な酸化ストレス防御機構により、細胞の老化や癌化を防いでいる。本研究において、われわれは、造血幹細胞の維持に必須の転写因子であるGATA2が、細胞増殖制御因と酸化ストレス関連遺伝子の両者を直接の標的とすることを明らかにした。また、酸化ストレス防御に重要な転写因子であるNrf2を欠損するマウスにおいて、造血幹・前駆細胞動態に変化が見られることを示した。これらは、幹細胞の増殖と酸化ストレス防御の制御が共通の要素によって制御されることを示す結果である。

研究成果

• [雑誌論文] Specific contribution of the erythropoietin gene 3' enhancer to hepatic erythropoiesis after late embryonic stages (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Obara N, Pan X, Watanabe M, Jishage K-i, Minegishi N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 号: 18 ページ: 3896-3905
  • DOI: 10.1128/mcb.05463-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and Characterization of Renal Erythropoietin-Producing Cells from Genetically Produced Anemia Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Pan X, Suzuki N, Hirano I, Yamazaki S, Minegishi N, Yamamoto M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 10 ページ: 25839-25839
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of fibroblasts of extra-renal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Asada N, Takase M, Nakamura J, Oguchi A, Asada M, Suzuki N, Yamamura K-i, Nagoshi N, Shibata S, Rao TN, Fehling HJ, Fukatsu A, Minegishi N, Kita T, Kimura T, Okano H, Yamamoto M, Yanagita M
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 号: 10 ページ: 3981-3990
  • DOI: 10.1172/jci57301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Select Heterozygous Keap1 Mutations Have a Dominant-Negative Effect on Wild-Type Keap1 In Vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Maher J, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 号: 5 ページ: 1700-1709
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-10-2939
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 and selenoproteins are essential for maintaining oxidative homeostasis in erythrocytes and protecting against hemolytic anemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Y, Suzuki T, Shimizu R, Kelly VP, Yamamoto M
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 号: 3 ページ: 986-996
  • DOI: 10.1182/blood-2010-05-285817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducible disruption of autophagy in the lung causes airway hyper-responsiveness (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kubo H, Taguchi K, Suzuki T, Komatsu M, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 405 号: 1 ページ: 13-18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.12.092
  • 査読あり
• [雑誌論文] エリスロポエチン発見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 峯岸直子、山本雅之
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: (印刷中)
• [雑誌論文] Fractionation of Mature Eosinophils in GATA-Reporter Transgenic Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kim K, Suzuki N, Ohneda K, Minegishi N, Yamamoto M.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 220 号: 2 ページ: 127-138
  • DOI: 10.1620/tjem.220.127
  • NAID: 130004459794
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global downstream pathway analysis reveals a dependence of oncogenic NF-E2-related factor 2 mutation on the mTOR growth signaling pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Saito S, Kokubu A, Suzuki T, Yamamoto M, Hirohashi S.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70 号: 22 ページ: 9095-9105
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-10-0384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2-deficiency creates a responsive microenvironment for metastasis to the lung (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Moriguchi T, Taguchi K, Takai J, Maher J, Suzuki T, Winnard PT, Raman V, Ebina M, Nukiwa T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31 号: 10 ページ: 1833-1843
  • DOI: 10.1093/carcin/bgq105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of cytoprotective functions supported by graded expression of Keap1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Maher J, Suzuki T, Kawatani Y, Motohashi H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 30 号: 12 ページ: 3016-3026
  • DOI: 10.1128/mcb.01591-09
  • 査読あり
• [雑誌論文] エリスロポエチン産生細胞 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸直子, 山本雅之
  • 雑誌名: 第72回日本血液学会学術集会教育口演要旨集 巻: 51 ページ: 1607-1615
  • NAID: 10026728886
• [雑誌論文] エリスロポエチン産生細胞 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸直子、山本雅之
  • 雑誌名: 臨床血液(日本血液学会教育講演集) 巻: 51 ページ: 1607-1615
  • NAID: 10026728886
• [雑誌論文] Isolation and characterization of renal erythropoietin producing cells : Contribution of HIF3 α (2010)
  • 著者名/発表者名: Pan X, Minegishi N, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 21 ページ: 656-656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fractionation of Mature Eosinophils in GATA-reporter transgenic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kibom Kim
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 220 ページ: 127-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] The analysis of the functions of human B and T cells in humanized NOD/shi-scid/γc^<null>(NOG) mice(hu-HSC NOG mice) (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Takahashi T, Okajima A, Shiokawa M, Ishii N, Katano I, Ito R, Ito M, Minegishi M, Minegishi N, Tsuchiya S, Sugamura K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 21 号: 7 ページ: 843-858
  • DOI: 10.1093/intimm/dxp050
  • NAID: 10025387331
  • 査読あり
• [学会発表] 慢性腎臓病における線維化と腎性貧血を担う細胞の同定およびその制御法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高瀬昌幸, 他
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] 胎児期神経細胞、神経堤細胞によるエリスロポエチン産生 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、峯岸直子, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] エリスロポエチン欠損マウスの部分レスキューによる遺伝性超貧血マウスの樹立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎瞬、峯岸直子, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 単離腎臓Erythropoietin産生細胞を用いたErythropoietin遺伝子制御機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、峯岸直子, 他
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会、合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 成獣における誘導的エリスリポエチン遺伝子破壊の造血に与える影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山嵜瞬、峯岸直子, 他
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会、合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Isolation and characterization of renal erythropoietin producing cells : Contribution of HIF3 α (2010)
  • 著者名/発表者名: Pan X, Minegishi N, et al
  • 学会等名: 2010 Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: Orland FL, U.S.A.
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] GATA factors in tissue-specific erythropoietin gene regulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Minegishi N
  • 学会等名: 9^<th> Japanese Biochemical Society (JBS) Bio-frontier Symposium 2010/ 5^<th> International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Tohoku University, Sendai(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] GATA factors in tissue-specific erythropoietin gene regulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Minegishi N, Suzuki, N, Obara N, Pan X, Hirano I, Yamazaki S, Yamamoto M.
  • 学会等名: 5th International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Isolation and characterization of renal erythropoietin-producing cells : Contribution of HIF3α in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Pan X, Suzuki N, Hirano I, Yamazaki S, Yamashita T, Ohneda O, Minegishi N, Yamamoto M.
  • 学会等名: 5th International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Erythropoietin from neural and neural crest cells support primitive erythropoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano I, Suzuki N, Pan X, Minegishi N, Yamamoto M.
  • 学会等名: 5th International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] G1 Cyclin genes are direct target of GATA2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Minegishi N, Suzuki N, Suzuki M, Harigae H, Yamamoto M.
  • 学会等名: 5th International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Isolation and characterization of renal erythropoietin-producing cells : Contribution of HIF3 in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Pan X, Suzuki N, Hirano I, Yamazaki S, Obara N, Minegishi N, Yamamoto M.
  • 学会等名: 52th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando
• [学会発表] Deletion of selenocysteine tRNA gene results in compensatory gene induction of cytoprotective enzymes by Nrf2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kawatani Y, Ohkoshi A, Kelly V, Yamamoto M.
  • 学会等名: 9^<th> International Sympoosium on Selenium in Biology and Medicine
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Compound Deficiency of Nrf2 and Selenoproteins in hematopoietic cells leads to severe defects in erythroid and lymphoid lineage development (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Y, Suzuki T, Shimizu R, Kelly V, Yamamoto M.
  • 学会等名: 9^<th> International Sympoosium on Selenium in Biology and Medicine, Selenium 2010
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Cytoprotective systems of skin by selenoproteins and Nrf2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayama M, Suzuki T, Takaya K, Okuyama R, Yamamoto M.
  • 学会等名: 9^<th> International Sympoosium on Selenium in Biology and Medicine
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] 成獣における誘導的エリスロポエチン遺伝子破壊の造血に与える影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山奇瞬, 峯岸直子, 鈴木教郎, 小原直, 潘小青, 平野育生, 寺社下浩一, 本田紅里穂, 山本雅之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会,第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 単離腎臓Erythropoietin産生細胞を用いたErythropoietin遺伝子制御機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 潘小青, 鈴木教郎, 山奇瞬, 小原直, 峯岸直子, 山本雅之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会,第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 転写因子GATA2によるG1サイクリン遺伝子発現の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸直子, 鈴木教郎, 鈴木未来子, 張替秀郎, 山本雅之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会,第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] エリスロポエチン欠損マウスの部分レスキューによる遺伝性超貧血マウスの樹立 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山奇瞬, 峯岸直子, 鈴木教郎, 山本雅之
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 胎仔期神経細胞,神経堤細胞によるエリスロポエチン産生 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 潘小青, 山奇瞬, 峯岸直子, 山本雅之
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 慢性腎臓病における線維化と腎性貧血を担う細胞の同定およびその制御法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高瀬昌幸, 浅田礼光, 中村仁, 小口綾貴子, 浅田三咲子, 鈴木教郎, 山村研一, 名越慈人, 芝田晋介, Tata Rao Nageswara, Hans Fehling Joerg, 深津敦司, 峯岸直子, 北徹, 木村剛, 岡野栄之, 山本雅之, 柳田素子
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 転写因子GATA2によるG1サイクリン遺伝子発現の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸直子、鈴木教郎, 他
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会、合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] G1 cyclin genes are direct target of GATA2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Minegishi N, et al.
  • 学会等名: 9^<th> Japanese Biochemical Society(JBS)Bio-frontier Symposium 2010/5^<th> International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Tohoku University, Sendai
• [学会発表] Erythropoietin from neural and neural crest cells support primitive Erythropoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano I, Minegishi N, et al.
  • 学会等名: 9^<th> Japanese Biochemical Society (JBS) Bio-frontier Symposium 2010/5^<th> International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Tohoku University, Sendai
• [学会発表] Isolation and characterization of renal erythropoietin producing cells : Contribution of HIF3α In Vivo (poster) (2010)
  • 著者名/発表者名: Pan X, Minegishi N, et al.
  • 学会等名: 9^<th> Japanese Biochemical Society (JBS) Bio-frontier Symposium 2010/ 5^<th> International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Tohoku University, Sendai
• [学会発表] Rescue of Epo-deficient mice from anemia by complementation with BAC transgene (poster) (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Minegishi N, et al.
  • 学会等名: 9^<th> Japanese Biochemical Society (JBS) Bio-frontier Symposium 2010/5^<th> International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: Tohoku University, Sendai
• [学会発表] Select heterozygous Keap1 mutations have a dominant-negative effect on wildtype Keap1 in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahumi Suzuki
  • 学会等名: International symposium 2009 on Signaling Functions of Reactive Oxygen Species
  • 発表場所: Kumamoto
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] Rescue of erythropoietin-deficient mice from anemia by complementation with BAC transgene (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, S, Suzuki N, Obara N, Pan X, Hirano I, Jishage K, Honda C, Minegishi N, Yamamoto, M.
  • 学会等名: 51th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] Compound deficiency of Nrf2 and selenoproteins in hematopoietic cells leads to severe defects in erythroid and lymphoid development (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Y, Suzuki T, Shimizu R, Kelly V, Yamamoto M.
  • 学会等名: 51th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] Select heterogenous Keap1 mutations have a dominant-negative effect on wild type Keap1 in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Maher J, Kawatani Y, Yamamoto M.
  • 学会等名: JST International Symposium on Molecular Mechanism of Environmental Response to Food and Oxyge III
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Deletion of selenocysteine tRNA gene results in compensatory gene induction of cytopeotective enzymes by Nrf2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Y, Suzuki T, Kelly V, Yamamoto M.
  • 学会等名: JST International Symposium on Molecular Mechanism of Environmental Response to Food and Oxygeniii
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Select heterogenous Keap1 mutations have a dominant-negative effect on wild type Keap1 in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Maher J, Kawatani Y, Yamamoto M.
  • 学会等名: International Symposium 2009 on Signaling Function of Reactive Oxygen Species
  • 発表場所: Aso
• [学会発表] 含セレン蛋白質とNrf2による2段階生体防御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史, 川谷幸恵, Vincent Kelly, 山本雅之
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 遺伝子欠失マウスのレスキューと条件付きEpo遺伝子破壊マウスの樹立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山奇瞬, 鈴木教郎, 小原直, 潘小青, 平野育生, 峯岸直子, 山本雅之
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 転写因子GATA2によるG1サイクリン遺伝子発現の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 峯岸直子, 張替秀郎, 山本雅之
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 含セレン蛋白質とNrf2による2段階生体防御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史(招待)
  • 学会等名: 第62回 日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 含セレン蛋白質とNrf2による酸化ストレスに対する2段階防御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史(招待)
  • 学会等名: 第82回 日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [備考]
  • URL: http://dmbc.med.tohoku.ac.jp/cgi-bin/project-top/link9.cgi
• [産業財産権] Epo欠損GFPtg貧血マウス (2011)
  • 発明者名: 山本雅之,峯岸直子,山嵜瞬
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 産業財産権番号: 2011-083664
  • 出願年月日: 2011-04-05
  • 外国
• [産業財産権] EPO欠損GFP_<tg>貧血マウス(特願2011-83664) (2011)
  • 発明者名: 山本雅之, 峯岸直子, 山崎瞬
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 出願年月日: 2011-04-05