免疫難病モデルマウスを用いた生物学的製剤の分子作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21591276
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 藤本 穣 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤推進研究部, 主任研究員 (00379190)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 膠原病学 / 自己免疫疾患 / サイトカイン / 生物学的製剤 / モデルマウス / 難病モデル動物 / 生物単的製剤

研究概要

本研究では生物学的製剤の作用機序を難病モデルマウス解析により明らかにした。炎症性腸疾患モデルでは、TNF阻害抗体とIL-6R阻害抗体が病原性ヘルパーT細胞の増殖阻害により効果を発揮し、後者は更にTh17/Treg分化の制御作用を有していた。一方TNFR-Fc製剤ではどの効果も認められなかった。以上より各製剤の特性が明らかとなった。現在、新規製剤(アバタセプト)と新たな難病モデル(顕微鏡的多発血管炎)の解析が進行中である。

研究成果

• [雑誌論文] Serum leucine-rich alpha-2 glycoprotein is a disease activity biomarker in ulcerative colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Serada S, Fujimoto M, Terabe F, Iijima H, Shinzaki S, Matsuzaki S, Ohkawara T, Nezu R, Nakajima S, Kobayashi T, Plevy SE, Takehara T, Naka T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: (in press) 号: 11 ページ: 2169-79
  • DOI: 10.1002/ibd.22936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of melanocyte function by Th17-related cytokines : significance of Th17 cell infiltration in autoimmune vitiligo vulgaris (2012)
  • 著者名/発表者名: Kotobuki Y, Tanemura A, Yang L, Itoi S, Wataya-Kaneda M, Murota H, Fujimoto M, Serada S, Naka T, Katayama I
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 25(2) 号: 2 ページ: 219-230
  • DOI: 10.1111/j.1755-148x.2011.00945.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of interleukin-6 receptor alleviates disease in mouse model of scleroderma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitaba S, Murota H, Terao M, Azukizawa H, Terabe F, Shima Y, Fujimoto M, Tanaka T, Naka T, Kishimoto T, Katayama I
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(1) 号: 1 ページ: 165-176
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.09.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin, a matricellular protein, accelerates cutaneous wound repair by activating dermal fibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Ontsuka K, Kotobuki Y, Shiraishi H, Serada S, Ohta S, Tanemura A, Yang L, Fujimoto M, Arima K, Suzuki S, Murota H, Toda S, Kudo A, Conway S, Izuhara K, Katayama I, Naka T
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 21(5) 号: 5 ページ: 331-336
  • DOI: 10.1111/j.1600-0625.2012.01454.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6によるレギュラトリーT細胞の抑制:nTregとiTregの相違 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤本穣、寺部文隆、仲哲治
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 57(1) ページ: 79-86
  • NAID: 40019192523
• [雑誌論文] IL-6-mediated Th17 differentiation through ROR{gamma} t is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Iwakura T, Matsui K, Kawaguchi H, Obana M, Hayama A, Maeda M, Izumi Y, Komuro I, Ohsugi Y, Fujimoto M, Naka T, Kishimoto T, Nakayama H, Fujio Y
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 91(4) 号: 4 ページ: 640-648
  • DOI: 10.1093/cvr/cvr148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of the effects of anti-IL-6 receptor mAb and anti-TNF mAb treatment on CD4+T-cell responses in murine colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Terabe F, Fujimoto M, Serada S, Shinzaki S, Iijima H, Tsujii M, Hayashi N, Nomura S, Kawahata H, Jang MH, Miyasaka M, Mihara M, Ohsugi Y, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 17(2) 号: 2 ページ: 491-502
  • DOI: 10.1002/ibd.21384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of SOCS3 exhibits preclinical antitumor activity against malignant pleural mesothelioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwahori K, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Osaki T, Lee CM, Mizuguchi H, Takahashi T, Ripley B, Okumura M, Kawase I, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 129(4) 号: 4 ページ: 993-1005
  • DOI: 10.1002/ijc.25716
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative effect of SOCS-1 through the suppression of STAT3 and p38 MAPK activation in gastric cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Souma Y, Nishida T, Serada S, Iwahori K, Takahashi T, Fujimoto M, Ripley B, Nakajima K, Miyazaki Y, Mori M, Doki Y, Sawa Y, Naka T
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: (in press) 号: 6 ページ: 1287-96
  • DOI: 10.1002/ijc.27350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of interleukin-6 signaling suppresses not only th17 but also interphotoreceptor retinoid binding protein-specific Th1 by promoting regulatory T cells in experimental autoimmune uveoretinitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruta H, Ohguro N, Fujimoto M, Hohki S, Terabe F, Serada S, Nomura S, Nishida K, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 52(6) 号: 6 ページ: 3264-3271
  • DOI: 10.1167/iovs.10-6272
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of excessive IL-6 production in vivo on the development and function of Foxp3+regulatory T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Nakano M, Terabe F, Kawahata H, Ohkawara T, Han Y, Ripley B, Serada S, Nishikawa T, Kimura A, Nomura S, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186(1) 号: 1 ページ: 32-40
  • DOI: 10.4049/jimmunol.0903314
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6-mediated Th17 differentiation through RORγt is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Iwakura T, Matsui K, Kawaguchi H, Obana M, Hayama A, Maeda M, Izumi Y, Komuro I, Ohsugi Y, Fujimoto M, Naka T, Kishimoto T, Nakayama H, Fujio
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 91(4) ページ: 640-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of Interleukin-6 Signaling Suppresses Not Only Thl7 But Also Interphotoreceptor Retinoid Binding Protein-Specific Thl By Promoting Regulatory T cells In Experimental Autoimmune Uveoretinitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruta H, Ohguro N, Fuiimoto M, Hohki S, Terabe F, Serada S, Nomura S, Nishida K, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology and Visual Science 巻: (In press, In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Influence of Excessive IL-6 Production In Vivo on the Development and Function of Foxp3+ Regulatory T Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Nakano M, Terabe F, Kawahata H, Ohkawara T, Han Y, Ripley B, Serada S, Nishikawa T, Kimura A, Nomura S, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 186 ページ: 32-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of the effects of anti-IL-6 receptor mAb and anti-TNF mAb treatment on CD4+ T-cell responses in murine colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Terabe F, Fujimoto M, Serada S, Shinzaki S, Iijima H, Tsujii M, Hayashi N, Nomura S, Kawahata H, Myoung Ho Jang, Miyasaka M, Mihara M, Ohsugi Y, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 17 ページ: 491-502
  • 査読あり
• [雑誌論文] iTRAQ-based proteomic identification of leucine-rich alpha-2 glycoprotein as a novel inflammatory biomarker in autoimmune diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Serada S, Fujimoto M, Ogata A, Terabe F, Hirano T, Iijima H, Shinzaki S, Nishikawa T, Ohkawara T, Iwahori K, Ohguro N, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 69(4) 号: 4 ページ: 770-774
  • DOI: 10.1136/ard.2009.118919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Green tea polyphenol epigallocatechin gallate inhibits cell signaling by inducing SOCS1 gene expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Ripley BJ, Fujimoto M, Serada S, Ohkawara T, Nishikawa T, Terabe F, Matsukawa Y, Stephanou A, Knight RA, Isenberg DA, Latchman DS, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 22(5) 号: 5 ページ: 359-366
  • DOI: 10.1093/intimm/dxq015
  • NAID: 10027579870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of interleukin-6 signaling suppresses experimental autoimmune uveoretinitis by the inhibition of inflammatory Th17 responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Hohki S, Ohguro N, Haruta H, Nakai K, Terabe F, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Kawahata H, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Exp Eye Res 巻: 91(2) 号: 2 ページ: 162-170
  • DOI: 10.1016/j.exer.2010.04.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOCS1, a Negative Regulator of Cytokine Signals and TLR Responses, in Human Liver Diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Naka T
  • 雑誌名: Gastroenterol Res Pract 巻: 2010 ページ: 470468-470468
  • DOI: 10.1155/2010/470468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th17細胞とレギュラトリーT細胞のバランスを決定する要因 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤本穣
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 53巻 ページ: 413-418
  • NAID: 40017125278
• [雑誌論文] IL-6阻害による自己免疫性関節炎治療効果はTh17抑制を介している (2010)
  • 著者名/発表者名: 大河原知治、藤本穣、仲哲治
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 43巻 ページ: 62-67
• [雑誌論文] SOCS1, a Negative Regulator of Cytokine Signals and TLR Respouses, in Human Liver Diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Naka T.
  • 雑誌名: Gastroenterology Research Practice 巻: On line
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of Interleukin-6 Signaling Suppresses Experimental Autoimmune Uveoretinitis by the Inhibition of Inflammatory Thl7 Responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hohki S, Ohguro N, Haruta H, Nakai K, Terabe F, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Kawahata H, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: Experimental Eye Research. 巻: 91 ページ: 162-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thl7細胞とレギュラトリーT細胞のバランスを決定する要因 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤本穣
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 53 ページ: 413-418
• [雑誌論文] IL-6阻害による自己免疫性関節炎治療効果はTh17抑制を介している (2010)
  • 著者名/発表者名: 大河原知治、藤本穣、仲哲治
  • 雑誌名: リウマチ科 43 ページ: 62-67
• [雑誌論文] iTRAQ-based proteomic identification of leucine-rich alpha-2 glycoprotein as a novel inflammatory biomarker in autoimmune diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Serada S, Fujimoto M, et. al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 69 ページ: 770-774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative Analysis of the Effects of Anti-IL-6 Receptor mAb and Anti-TNF mAb Treatment on CD4+ T Cell Responses in Murine Colitis.
  • 著者名/発表者名: Terabe F, Fujimoto M, et. al.
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases (Accepted)
  • 査読あり
• [学会発表] Leucine rich alpha 2 glycoprotein(LRG) is a novel biomarker for monitoring disease activity in patients with Ulcerative Colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Serada, Minoru Fujimoto, Fumitaka Terabe, Tetsuji Naka
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Leucine rich alpha 2 glycoprotein (LRG) is a novel biomarker for monitoring disease activity in patients with Ulcerative Colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Serada, Minoru Fujimoto, Fumitaka Terabe, Tetsuji Naka
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] TGFbeta1 promotes bleomycin induced murine dermal sclerosis via its downstream molecule of periostin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yan L, Fujimoto M, Serada S, Murota H, Kotobuki Y, Kitaba S, Katayama I, Naka T
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research
  • 発表場所: イタリア(フィレンツェ)
  • 年月日: 2011-10-11
• [学会発表] TGFbeta1 promotes bleomycin-induced murine dermal sclerosis via its downstream molecule of periostin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yan L, Fujimoto M, Serada S, Murota H, Kotobuki Y, Kitaba S, Katayama I, Naka T
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research
  • 発表場所: イタリア(フィレンツェ)
  • 年月日: 2011-10-11
• [学会発表] Nuclear receptor PPAR-gamma interacts with IRF7 to negatively regulate TLR7/9-mediated type I interferon production and the development of murine lupus (2011)
  • 著者名/発表者名: Ripley B, Fujimoto M, Han A, Millrine D, Lee S, Kawai T, Akira S, Naka T, Kishimoto T
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research
  • 発表場所: イタリア(フィレンツェ)
  • 年月日: 2011-10-10
• [学会発表] Tregの分化、機能におけるIL-6の作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本穣、仲哲治
  • 学会等名: 第31回日本臨床免疫学会総会(招待講演)
  • 発表場所: 京王プラザ(東京)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Tregの分化、機能におけるIL-6の作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本穣、仲哲治
  • 学会等名: 第31回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザ(東京)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 定量的プロテオーム解析による子宮内膜癌抗原蛋白質の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Serada, Takuhei Yokoyama, Takayuki Enomoto, Shinya Matsuzaki, Akiko Morimoto, Ayako Kim, Minoru Fujimoto, Tadashi Kimura, Tetsuji Naka
  • 学会等名: 第9回日本プロテオーム学会
  • 発表場所: 新潟市朱鷺メッセ
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] MYD88 GENE KNOCKOUT INHIBITS THE DEVELOPMENT OF LUPUS-LIKE DISEASE IN NZB/W F1 MICE (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Ohkawara, B. Ripley, M. Fujimoto, T. Naka
  • 学会等名: EULAR
  • 発表場所: イギリス(ロンドン)
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] NUCLEAR RECEPTOR PPAR-GAMMA NEGATIVELY REGULATES TYPE I INTERFERON PRODUCTION VIA INTERACTION WITH IRF7 (2011)
  • 著者名/発表者名: B. Ripley, M. Fujimoto, S. Serada, L.-L. Yang, F. Terabe, Y.-M. Han, T. Ohkawara, T. Nishikawa, T. Naka
  • 学会等名: EULAR
  • 発表場所: イギリス(ロンドン)
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] PERIOSTIN GENE KNOCKOUT IS PROTECTIVE AGAINST THE DEVELOPMENT OF BLEOMYCIN-INDUCED MURINE SKIN SCLERODERMA (2011)
  • 著者名/発表者名: L. Yang, M. Fujimoto, S. Serada, H. Murota, B. Ripley, S. Kitaba, Y. Kotobuki, T. Naka, I. Katayama
  • 学会等名: EULAR
  • 発表場所: イギリス(ロンドン)
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] Quantitative proteomic analysis of cell-surface membrane proteins : Biomarker discovery in endometrial cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuhei Yokoyama, Takayuki Enomoto, Satoshi Serada, Shinya Matsuzaki, Toshihiro Kimura, Yutaka Ueda, Masami Fujita, Kiyoshi Yoshino, Ayako Kim, Minoru Fujimoto, Tadashi Kimura, Tetsuji Naka
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: アメリカ(オーランド)
  • 年月日: 2011-04-06
• [学会発表] SOCS-1,-3 gene delivery in gastric cancer cells induces a potent anti-proliferative effect via the suppression of JAK/STAT and P38 MAPK signaling pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Maiko Urase, Satoshi Serada, Yoshihito Souma, Kouta Iwahori, Kazuki Shimada, Toshirou Nishida, Minoru Fujimoto, Tetsuji Naka
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: アメリカ(オーランド)
  • 年月日: 2011-04-04
• [学会発表] SOCS-1, -3 gene delivery in gastric cancer cells induces a potent anti-proliferative effect via the suppression of JAK/STAT and P38 MAPK signaling pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Maiko Urase, Satoshi Serada, Yoshihito Souma, Kouta Iwahori, Kazuki Shimada, Toshirou Nishida, Minoru Fujimoto, Tetsuji Naka
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: アメリカ(オーランド)
  • 年月日: 2011-04-04
• [学会発表] The effect of IL-6 overproduction in vivo on wound healing, Cytokines in Infectious Diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Kotobuki Y, Kitaba S, Ukita T, Terabe F, Haruta H, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: Autoimmune Disorders and Cancer(Cytokines 2010)
  • 発表場所: アメリカ(シカゴ)
  • 年月日: 2010-10-04
• [学会発表] The effect of IL-6 overproduction in vivo on wound healing (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujiimoto M, Kotobuki Y, Kitaba S, Ukita T, Terabe F, Haruta H, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: Cytokines in Infectious Diseases, Autoimmune Disorders and Cancer (Cytokines 2010)
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-10-04
• [学会発表] The effect of IL-6 overproduction on T helper cell differentiation in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Terabe F, Ukita T, Mei Y, Serada S, Nishikawa T, Ripley B, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] The effect of IL-6 overproduction on T helper cell differentiation in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Terabe F, Ukita T, Mei Y, Serada S, Nishikawa T, Ripley B, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Myd88 gene knockout inhibits the development of lupus-like disease in NZB/W F1 mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara T, Fujimoto M and Naka T
  • 学会等名: Tri-Society Annual Conference
  • 発表場所: ポルトガル(リスボン)
  • 年月日: 2009-10-20
• [学会発表] Myd88 gene knockout inhibits the development of lupus-like disease in NZB/W F1 mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara T, Fujimoto M, Naka T
  • 学会等名: Tri-Society Annual Conference 2009
  • 発表場所: Lisbon, Portugal
• [備考] 参照ホームページ
  • URL: http://www.nibio.go.jp/cgi-bin/new/view.cgi?no=939