ヒト制御性T細胞への分化誘導や抑制機能を高める生理活性物質の解析と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 21591282
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 長谷川 均 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40164826)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: Regulatory T cells / Foxp3 / lipids / Peroxisome proliferator-activated receptor / 制御性T細胞 / PPAR / 核内受容体リガンド / lysophosphatidylcholine

研究概要

生理活性脂質や核内受容体リガンドライブラリーからヒト制御性T細胞への分化誘導や抑制機能が増強する生理活性物質を14種類単離した。これらのうち、PPARアゴニストは、誘導型制御性T(iTreg)細胞のFoxp3の発現を増強させ、抑制機能を高めた。このことはPPARアゴニストがDNA methyltransferase発現を著しく低下させ、Foxp3プロモーター領域およびCNS3領域の脱メチル化を促進させることによることが示唆された。さらにTSAやATRAと併用すると相乗効果がみられた。一方、LPCがヒト内在性制御性T細胞(nTregs)の抑制機能を増強させることを見出した。lysophosphatidylcholine(LPC)が、nTregsからのTGF-betaの産生を亢進することにより、nTregsのFoxp3の発現が増強し、抑制機能が亢進した。これらの物質を用いることで、ヒトTreg細胞の制御が可能になり、自己免疫疾患の治療への応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine enhances the suppressive function of human naturally occurring regulatory T cells through TGF-βproduction. Biochem (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Lei J, Matsumoto T, Onishi S, Suemori K, Yasukawa M
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun 巻: 415 ページ: 526-531
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine enhances the suppressive function of human naturally occurring regulatory T cells through TGF-β production (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, et al
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 415 号: 3 ページ: 526-531
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma agonists together with TGF-beta convert human CD4+ CD25-T cells into functional Foxp3+ regulatory T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Lei J., Hasegawa H, Matsumoto T, Yasukawa M
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 185 ページ: 7186-7198
• [雑誌論文] Human herpesvirus 6 infection impairs Toll-like receptor signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Tanimoto K, Fujiwara H, An J, Suemori K, Ochi T, Hasegawa H, Yasukawa M
  • 雑誌名: Virol. J 巻: 10
• [雑誌論文] Fractalkine expression and CD16+ monocyte accumulation in glomerular lesions : association with their severity and diversity in lupus models (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Yoshimoto S, Iwano M, Asai O, Samejima K, Sakan H, Terada M, Hasegawa H, Nose M, Saito Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma agonists together with TGF-betaconvert human CD4+CD25- T cells into functional Foxp3+ regulatory T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Lei J, Hasegawa H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 185 ページ: 7186-7198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fractalkine expression and CD16+ monocyte accumulation in glomerular lesions : Association with their severity and diversity in lupus models (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Hasegawa H, et al.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Renal.Physiol. 巻: 299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human herpesvirus 6 infection impairs Toll-like receptor signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Hasegawa H, et al.
  • 雑誌名: Virol.J. 巻: 7 ページ: 91-91
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of the bioactive molecules that promote the induction of human tolerogenic dendritic cells and application to therapy for vasculitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, et al
  • 学会等名: The Asia Pacific Meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Lysophosphatidylcholine enhances suppressive function of human naturally occurring regulatory T cells through TGF-βproduction (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Lei J, Matsumoto T, Onishi S, Suemori K, Yasukawa M
  • 学会等名: 75th Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] Lysophosphatidylcholine enhances suppressive function of human naturally occurring regulatory T cells through TGF-β production (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, et al
  • 学会等名: 75th Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] Analysis of the bioactive molecules that promote the induction of human tolerogenic dendritic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Hasegawa H, Lei J, Onishi S, Suemori K, Yasukawa M
  • 学会等名: 75th Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-11-07
• [学会発表] ヒト制御性T細胞の誘導におけるPPARアゴニストとTSAまたはATRAの併用による相乗効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川均、金磊、松本卓也、大西佐知子、末盛浩一郎、安川正貴
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] ヒト免疫寛容樹状細胞の誘導を促進させる生理活性物質の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本卓也、長谷川均、金磊、大西佐知子、末盛浩一郎、安川正貴
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] Antagonist of CXCL16 ameliorates the progression of vasculitis in arteritis-prone McH5/lpr mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Miyazaki T, Lei J, Matsumoto T, Nose M, Yasukawa M
  • 学会等名: 19th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] Antagonist of CXCL16 ameliorates the progression of vasculitis in arteritis-prone McH5/1pr mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, et al
  • 学会等名: 19th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] CXCL16 antagonist ameliorates the progression of vasculitis in McH5/lpr mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, et al.
  • 学会等名: 74^<th> Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] Peroxisome proliferator-activated receptorαandγagonists together with TGF-βconvert human CD4+ CD25-T cells into functional Foxp3+ regulatory T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Lei J, Matsumoto T, Yasukawa M
  • 学会等名: 74^<th> Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2010-11-09
• [学会発表] Peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma agonists together with TGF-beta convert human CD4+CD25- T cells into functional Foxp3+ regulatory T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, et al.
  • 学会等名: 74^<th> Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2010-11-09
• [学会発表] PPARαおよびγアゴニストによるヒト制御性Τ細胞への分化誘導機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金磊、長谷川均、松本卓也、河野政志、安川正貴
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] PPARalphaおよびgammaアゴニストによるヒト制御性T細胞への分化誘導機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金嘉、長谷川均, 他
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] PPARαおよびγアゴニストによるヒト制御性T細胞への分化誘導機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金磊, 長谷川均, 他
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] PPARαおよびPPARγアゴニストはヒト制御性T細胞への誘導や機能を増強する (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川均、金磊、河野政志、松本卓也、安川正貴
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Peroxisome proliferator-activated receptor α and γ agonists enhance human regulatory T cell function and induction (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川均, et al.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Amelioration of lupus nephritis with dendritic cell using a NF-kappaB decoy and histone H3 peptide in NZB/W F1 mice (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川均, et al.
  • 学会等名: The 75^<th> Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatolagy
  • 発表場所: Philadelphia, U.S.A.
  • 年月日: 2009-10-19