アレルギー疾患関連遺伝子発現及び細胞機能の調節によるアレルギー応答制御

• 研究課題/領域番号: 21591287
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 西山 千春 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20327836)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アレルギー / 転写調節因子 / マスト細胞・好塩基球 / 樹状細胞 / PU.1 / GATA1 / 高親和性IgE受容体 / 遺伝子多型(SNP) / GATA-1 / 遺伝子多型(SNPs) / マスト細胞

研究概要

アレルギー・自己免疫疾患の治療、予防を最終目標に、免疫担当細胞の遺伝子発現や機能を制御する転写調節因子の働きを解析してきている。特に、I型アレルギー反応の制御を目指し、マスト細胞・好塩基球におけるIgE受容体構成分子の発現制御機構解析や、マスト細胞系列と樹状細胞系列の分岐を決定する分子として見出したPU.1の機能解析を進めている。
本年度は、マスト細胞特異的分子c-kitの発現制御機構解析によりGATA2がSp1を介してプロモーターを転写活性化する機構があることや、エピジェネティック遺伝子発現制御の研究からHDAC阻害剤がマスト細胞のアレルギー反応を抑制しながら感染に対する防御反応をむしろ亢進する作用を持つことなどを見出し、報告してきた。ごく最近では、Notchシグナルに応答してマスト細胞が、従来樹状細胞などの特定の抗原提示細胞に限られると考えられていたMHC class II発現を引き起こすこと、及びその分子機構について明らかにした。PU.1については、樹状細胞の機能や遺伝子発現調節に関わる分子機構を詳細に解析し、少なくとも抗原提示能の調節に重要な共刺激分子群CD80・CD86の発現に必須であり、樹状細胞の機能制御を介して、自己免疫疾患治療応用に展開できる可能性を見出した。
また、遺伝子多型と疾患の相関については、IgE受容体α鎖遺伝子プロモーター領域の多型がアトピー性皮膚炎や炎症性腸疾患と関連すること、TLR2プロモーター多型がアレルギー疾患と相関すること、などを日本人と欧州の異なる民族を母集団とした統計学的解析と分子生物学的解析を行い報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Notch1-mediated signaling induces MHC class II expression through the activation of class II transactivator promoter III in mast cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of transcription factor PU.1 in the expression of CD80 and CD86 on dendritic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kanada, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring FCER1A N222K mutation-its ethnicity-dependent distribution and a role in atopic dermatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Mol.Immunol. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association of TLR2-16934A>T polymorphism and severity/phenotype of atopic dermatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Very rare minor homozygous GG genotype of tissue factor +5466A>G mutation in a patient with two cryptogenic cerebovasucular ischemic events (2011)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Int.J.Cardiology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA2 and Sp1 positively regulate the c-kit promoter in mast cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiko Maeda, et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 185 ページ: 4252-4260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Opposite effects of Trichostatin A on activation of mast cells by different stimulants (2010)
  • 著者名/発表者名: Qing-hui Wang, et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 584 ページ: 2315-2320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a simple detection system for blood group ABO-specific transferase activity in DNA-transfected cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Chiyomi Nishiyda, et al.
  • 雑誌名: Legal Med. 巻: 12 ページ: 172-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressive effects of transcription factor GATA-1 on cell type-specific gene expression in dendritic cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Naomi Shimokawa, et al.
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: 62 ページ: 421-429
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association between functional FcεRIα polymorphisms and total serum IgE levels in patients with inflammatory bowel disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Scand.J.Gastroenterology 巻: 45 ページ: 766-767
  • 査読あり
• [雑誌論文] FcεRIα gene (FCER1A) promoter polymorphisms and total serum IgE levels in Japanese atopic dermatitis patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Niwa, et al.
  • 雑誌名: Int.J.Immunogenetics 巻: 37 ページ: 139-141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue factor-1208D>I polymorphism is associated with D-dimer levels in patients with inflammatory bowel disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Inflamm.Bowel Dis. 巻: 16 ページ: 1095-1096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue factor +5466A>G and-1208D>I genetic polymorphisms and severity of rheumatoid arthritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Clin.Chem.Lab.Med. 巻: 48 ページ: 423-425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressive effects of transcription factor GATA-1 on cell type-specific gene expression in dendritic cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Naomi Shimokawa, et al.
  • 雑誌名: Immunogenetics (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association between functional FcepsilonRIalpha polymorphisms and total serum IgE levels in patients with inflammatory bowel disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Scand.J.Gastroenterology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] FcepsilonRIalpha gene(FCER1A)promoter polymorphisms and total serum IgE levels in Japanese atopic dermatitis patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Niwa, et al.
  • 雑誌名: Int.J.Immunogenetics (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue factor-1208D>I polymorphism is associated with D-dimer levels in patients with inflammatory bowel disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Inflamm.Bowel.Dis. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Very rare minor homozygous GG genotype of tissue factor +5466A>G mutation in a patient with two cryptogenic cerebovascular ischemic events (2010)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Int.J.Cardiology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue factor +54466A>G and -1208D>I genetic polymorphisms and severity of rheumatoid arthritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Clin.Chem.Lab.Med. 48 ページ: 423-425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of functional FCER2 promoter polymorphism and phenotype-associated haplotypes (2009)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Tissue Antigens 74 ページ: 534-538
  • 査読あり
• [雑誌論文] FcepsilonRIalpha gene-18483A>C polymorphism affects transcriptional activity through YY1 binding (2009)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Immunogenetics 61 ページ: 649-655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of PU.1 in the transcriptional regulation of TNF-alpha (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukai Tatsuo, et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 388 ページ: 102-106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue factor genetic polymorphisms and haplotypes in Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 207 ページ: 344-345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of proteinaceous N-modification in lysine biosynthesis of Thermus thermophilus (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira Horie, et al.
  • 雑誌名: Nat.Chem.Biol. 5 ページ: 673-679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of PU.1 in monocyte- and mast cell-specific gene regulation : PU.1 transactivates CIITA pIV in cooperation with IFN-gamma (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Ito, et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 21 ページ: 803-816
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue factor(TF)+5466A>G polymorphism predicts plasma TF levels in subjects with cryptogenic ischemic stroke (2009)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Thromb.Haemost. 102 ページ: 173-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] FCER1A genetic variability and serum IgE levels (2009)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Allergy 64 ページ: 1383-1383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human umbilical cord epithelial cells express Notch ligands Delta1 and Jagged 1 (2009)
  • 著者名/発表者名: William Ng, et al.
  • 雑誌名: J.Dermatol.Sci. 54 ページ: 131-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of a polymorphism in the promoter region of the IL-12/-23p40 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Naomi Shimokawa, et al.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Allergy 39 ページ: 228-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variability of high-affinity IgE receptor alpha-subunit(Fcepsilon RIalpha) (2009)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek, et al.
  • 雑誌名: Immunol.Res. 45 ページ: 75-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch signaling confers antigen-presenting cell functions on mast cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano, et al.
  • 雑誌名: J.Allergy Clin.Immunol. 123 ページ: 74-81
  • 査読あり
• [学会発表] 小児アレルギー疾患における末梢血好塩基球および樹状細胞の高親和性IgE受容体(FcεRI)発現の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木竜洋
  • 学会等名: 第47回日本小児アレルギー学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] Cyclooxygenase-2 inhibition restores UVB-mediated down-regulation of Darier disease-related gene (2010)
  • 著者名/発表者名: 上條麻弥
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第35回年次学術大会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館(和歌山)
  • 年月日: 2010-12-03
• [学会発表] Critical role of a transcription factor PU.1 in the cell-type specific gene expression of dendritic cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 北村奈緒
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第35回年次学術大会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館(和歌山)
  • 年月日: 2010-12-03
• [学会発表] 高親和性IgE受容体(FcεRI)発現に関わる遺伝子多型 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西山千春
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] マスト細胞の成熟に寄与する遺伝子Tescalcinの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] 樹状細胞の遺伝子発現における転写調節因子PU.1の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北村奈緒
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] 小児アレルギー疾患の末梢血好塩基球および樹状細胞における高親和性IgE受容体(FcεRI)発現の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木竜洋
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 2010-11-25
• [学会発表] Effect of Cyclooxygenase-2 on human ATP2A2 gene in keratinocyte (2010)
  • 著者名/発表者名: 上條麻弥
  • 学会等名: The First Eastern Asia Dermatology Congress
  • 発表場所: ホテルニューオータニ博多(福岡)
  • 年月日: 2010-09-30
• [学会発表] マスト細胞の成熟及び抗原提示能獲得へのNotch受容体の寄与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩
  • 学会等名: 日本農芸化学会2010年度(平成22年度)大会
  • 発表場所: 東京大学駒場キャンパス(東京)
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] The role of transcription factor PU.1 in the regulation of MHCclassII and CD11c expression in dendritic cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 北村奈緒
  • 学会等名: 研究皮膚科学会2009年度大会
  • 発表場所: JALリゾートホテル(福岡)
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] マスト細胞機能の獲得におけるNotchレセプターの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] マスト細胞におけるc-kit分子の発現調節機構について (2009)
  • 著者名/発表者名: 前田啓子
  • 学会等名: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル・秋田ビューホテル・(秋田)
  • 年月日: 2009-10-31
• [学会発表] Ethnicity-oriented mutational analysis of FECR1A 3'-UTR (2009)
  • 著者名/発表者名: Daniel Potaczek
  • 学会等名: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル・秋田ビューホテル・(秋田)
  • 年月日: 2009-10-31
• [学会発表] マスト細胞の形質獲得における各種Notchリガンドの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩
  • 学会等名: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル・秋田ビューホテル・(秋田)
  • 年月日: 2009-10-31
• [学会発表] 樹状細胞のMHCクラスII、 CD11c発現における転写調節因子PU.1の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北村奈緒
  • 学会等名: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル・秋田ビューホテル・(秋田)
  • 年月日: 2009-10-29
• [図書] 知っておかなければならないアレルギー疾患の基礎知識・FcεRIα遺伝子の発現調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西山千春
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 株式会社 医薬ジャーナル社(アレルギー・免疫)
• [図書] FcεRIα鎖の発現調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西山千春
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社(臨床免疫・アレルギー科)
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/kenkyu_nishiyama.htm
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/keireki_nishiyama.html
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/kenkyu_nishiyama.htm
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/keireki_nishiyama.html