早期治療介入のための新しいEBV関連リンパ増殖性疾患診断指標の確立

• 研究課題/領域番号: 21591353
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 谷内江 昭宏 金沢大学, 医学系, 教授 (40210281)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: EBウイルス / CAEBV / EBV-HLH / CD5 / フローサイトメトリー / Epstein-Barr virus (EBV) / Flowcytometry / Epstein-Barr virus(EBV)

研究概要

EBV-HLHは著しい高サイトカイン血症と血球減少を特徴とし、急激な全身状態の悪化によりしばしば致死的経過をたどる。数時間の治療の遅れが不可逆的な臓器傷害を惹起することから、超早期の診断と治療的介入が必須の、救急疾患である。その本態が主としてCD8^+T細胞への選択的EBV感染と、感染クローンの強い活性化、選択的増殖であることは我々がすでに明らかにしている。したがってその診断にはTCR構造解析により特定のCD8^+T細胞クローンへのEBV感染を証明することが重要となる。しかし、このような高度に特殊な解析が可能な医療機関は多くなく、代替となるより簡便な検査法の開発が必要とされる。
本研究ではEBV-HLH症例においてEBVが感染するCD8^+T細胞クローンの特徴について、特にその表面抗原発現プロフィールと、サイトカイン産生プロフィールを中心に解析した。さらにその結果をもとにして、簡便で迅速な診断プロトコールの提示を試みた。EBV-HLHではほぼ例外なく、特定のTCR Vβを発現するCD8^+T細胞にEBVが感染、CDR3サイズ分布解析によりそれらの細胞がクローン性増殖を示すことが明らかにされた。さらに、異常クローンはHLA-DR強陽性、CD5陰性の特徴を示した。その後の検討では、FHL2を背景としたEBV-HLHの場合はB細胞にEBVが感染、多クローン性にCD5陰性CD8^+T細胞が増殖することも明らかにされ、診断の際に留意すべきであると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of Epstein-Barr virus(EBV)-infected cells in EBV-associated hemophagocytic lympho-histiocytosis in two patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 and type 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Wada T, Imadome K, Nishida N, Mukai T, Fujiwara M, Kawashima H, KatoF, Fujiwara S, Yachie A, Zhao X, Miyawaki T, Kanegane H
  • 雑誌名: Herpesviridae 巻: 3 ページ: 1-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple Reversions of an IL2RG Mutation Restore T cell Function in an X-linked Severe Combined Immunodeficiency Patient (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, et al
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of acute encephalopathy with hemophagocytic lymphohistiocytosis and clonal T-cell expansion (2012)
  • 著者名/発表者名: Wada T, et al
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 34 ページ: 376-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Epstein-Barr virus (EBV)-infected cells in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in two patients with X-linkedlymphoproliferative syndrome type 1 and type 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang X, et al
  • 雑誌名: Herpesviridae
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed wound healing in leukocyte adhesion deficiency type 1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Wada T, et al.
  • 雑誌名: J Pediatr 巻: 158 ページ: 342-342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Yokoyama T, Yamada K, Kaneda H, Wada H, Wada T, Toma T, OhtaK, Kasahara Y, Yachie A
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 49 ページ: 1645-53
  • NAID: 120002463521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of cloned expansion and CD5 down-regulation in Epstein-Barr Virus(EBV)-infected CD8^+T lymphocytes in EBV-associated hemophagocytic lympho-histiocytosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Toga A, Wada T, Sakakibara Y, Mase S, Araki R, Tone Y, Toma T, Kurokawa T, Yanagisawa R, Tamura K, Nishida N, Taneichi H, Kanegane H, Yachie A.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 201 ページ: 1923-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CD5 downregulation in Epstein-Barr virus (EBV)-infected CD8^+ T lymphocytes in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Toga A, et al.
  • 雑誌名: Journal of Infectious Diseases 巻: 201 ページ: 1923-1932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct cytokine profiles of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of Interleukin-18 in its pathogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, et al.
  • 雑誌名: J Rheumatol 巻: 49 ページ: 1645-1653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CD5 downregulation in Epstein-Barr virus (EBV)-infected CD8 Tlymphocytes in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Toga A, et al.
  • 雑誌名: Journal of Infectious Diseases (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct cytokine profiles of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of Interleukin-18 in its pathogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, et al.
  • 雑誌名: J Rheumatol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flow cytometric analysis of skin blister fluid induced by mosquito bites in a patient with chronic active Epstein-Barr virus infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Yokoyama T, Nakagawa H, AsaiE, Toga A, Sakakibara Y, Shibata F, Tone Y, Shimizu M, Toma T, Yachie A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 90 ページ: 611-5
  • NAID: 10026110032
  • 査読あり
• [学会発表] Pathogenesis of EB V-associated T/NK cell lymphoproliferative diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷内江昭宏
  • 学会等名: 2011 International Pediatric Respiratory Forum and Update Course
  • 発表場所: Beijing International Convention Center (China)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] EBVHLHの病態;早期診断・早期治療介入のためのサイトカインプロファイリングと細胞解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷内江昭宏
  • 学会等名: 第42回日本小児感染症学会 教育講演
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県)
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] EBV関連血球貪食性リンパ組織球症におけるEBV感染細胞の特徴 (2010)
  • 著者名/発表者名: 和田泰三
  • 学会等名: 第20回EBV感染症研究会
  • 発表場所: ベルサールハ重洲 (東京)
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] Increased subpopulation of CD8^+T cells with CD5 down-regulation in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Sakakibara Y, Shimizu M, Nishimura R, Toma T, Ueno Y, Horita S, Yasumi T, Ohara O, Yachie A
  • 学会等名: XIVth Meeting of the European Society for Immunodeficiencies
  • 発表場所: Istanbul Lutfi Kirdar Convention and Exhibition Centre(Turkey)
• [学会発表] Characterization of EBV-infected CD8^+T cells in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Toga A, Sakakibara Y, Toma T, Yanagisawa R, Kanegane H, Yachie A
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Clinical significance of CD5 downregulation in Epstein Barr virus(EBV)-infected CD8^+T lymphocytes in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Toga A, Sakakibara Y, Toma T, Yanagisawa R, Kanegane H, Yachie A
  • 学会等名: 14^th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸国際展示場(兵庫県)
• [学会発表] The diagnostic significance of interleukin-18 in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis predisposing to macrophage activation syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Yokoyama T, Kaneda H, WadaT, Toma T, Ohta K, Kasahara Y, Yachie A.
  • 学会等名: The 9^th World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Keio PlazaHotel(東京都)