第VIII因子活性化・不活化機構の解明と新規凝固・抗凝固薬への応用に関する基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 21591370
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 血液凝固 / 第VIII因子 / 外因系 / 線溶系 / 凝固抑制系 / 酵素 / 相互作用 / 活性化/不活化 / 活性型第VII因子 / 長時間作用型 / 炎症性因子 / 結合部位 / プラスミン / インヒビター / 活性化 / 不活化 / プロテインS

研究概要

血液凝固第VIII因子(FVIII)は、欠乏では重篤出血(血友病A)を、逆に増加は血栓形成を惹起する。従来凝固研究は、内因系/外因系/凝固抑制系/線溶系に分けて研究されてきたが、実際の凝固過程は複数系が互いに絡み合い進行していくと支持されつつある。本研究で、凝固止血反応で最も鍵を握るFVIIIが、内因系のみならず、線溶系因子(プラスミン)、凝固抑制因子(プロテインS)、外因系因子(FVII)、炎症性因子(好中球エラスターゼ)と相互作用することで凝固血栓が巧みに制御されていることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Interactions between residues 2228-2240 within factor VIIIa C2 domain and factor IXa Gla domain contribute to propagation of clot formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Soeda T, Nogami K, 他2名
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 106 ページ: 893-900
• [雑誌論文] Factor VIII activation by factor VIIa analog(V158D/E296V/M298Q) in tissue factor independent mechanisms (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, 他1名
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 106 ページ: 665-74
• [雑誌論文] Mechanisms of human neutrophil elastase-catalysed inactivation of factor VIII(a) (2011)
  • 著者名/発表者名: Nogami K, Ogiwara K, 他4名
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 105 ページ: 968-80
• [雑誌論文] Effects of anti-factor VIII inhibitor antibodies on factor VIIa/tissue factor-catalysed activation and inactivation of factor VIII (2011)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K, 他3名
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 105 ページ: 989-98
• [雑誌論文] Mechanisms of human neutrophil elastase-catalysed inactivation of factor VIII(a) (2011)
  • 著者名/発表者名: Nogami K, Ogiwara K, et al
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: 105 ページ: 968-980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions between residues 2228-2240 within factor VIIIa C2 domain and factor IXa Gla domain contribute to propagation of clot formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Soeda T, Nogami K,(corresponding author), et al
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: 106 ページ: 893-900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factor VIII activation by factor VIIa analog (V158D/E296V/M298Q) in tissue factor-independent mechanisms (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K (corresponding author), et al
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: 106 ページ: 665-674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of anti-factor VIII inhibitor antibodies on factor VIIa/tissue factor-catalysed activation and inactivation of factor VIII (2011)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K (corresponding author), et al
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: 105 ページ: 989-998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of anti-factor VIII inhibitor antibodies on factor VIIa/tissue factor-catalyzed activation and inactivation of factor VIII (2011)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K (corresponding author), et al.
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of factor VIIa-catalyzed activation of factor VIII (2010)
  • 著者名/発表者名: Soeda T, Nogami K, 他3名
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 8 ページ: 2494-503
• [雑誌論文] Plasmin induced procoagulant effects in the blood coagulation : a crucial role of coagulation factors V and VIII (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, 他2名
  • 雑誌名: Blood Coagul Fibrinolysis 巻: 21 ページ: 568-76
• [雑誌論文] Determination of a factor VIII interactive region within plasmin responsible for plasmin-catalysed activation and inactivation of factor VIII(a) (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Nogami K, 他5名
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 104 ページ: 105-17
• [雑誌論文] Characterisation of an antibody specific for coagulation factor VIII that enhances factor VIII activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K, 他5名
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 103 ページ: 94-102
• [雑誌論文] Mechanisms of factor VIIa-catalyzed activation of factor VIII (2010)
  • 著者名/発表者名: Soeda T, Nogami K (correspondingauthor), et al.
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 8 ページ: 2494-2503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmin-induced procoagulant effects in the blood coagulation : a crucial role of coagulation factors V and VIII (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K (corresponding author), et al.
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis 巻: 21 ページ: 768-776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of a factor VIII-interactive region within plasmin responsible for plasmin-catalysed activation and inactivation of factor VIII(a) (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Nogami K (corresponding author), et al.
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: 104 ページ: 105-117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of a factor VIII-interactive region within plasmin responsible for plasmin-catalyzed activation and inactivation of factor VIII(a) (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of an antibody specific for coagulation factor VIII that enhances factor VIII(a)activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 103 ページ: 94-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a protein S interactive site within the A2 domain of the factor VIII heavy chain (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K, 他3名
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 102 ページ: 645-55
• [雑誌論文] Identification of plasmin-interactive sites in the light chain of factor VIII responsible for proteolytic cleavage at Lys36 (2009)
  • 著者名/発表者名: Nogami K, 他6名
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 284 ページ: 6934-45
• [雑誌論文] The factor VIIIa C2 domain(residues 2228-2240) interacts with the factor IXa Gla domain in the factor Xase complex (2009)
  • 著者名/発表者名: Soeda T, Nogami K, 他6名
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 284 ページ: 3379-88
• [雑誌論文] A modified thrombin generation test for investigating very low levels of factor VIII activity in hemophilia A (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Nogami K, 他2名
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 90 ページ: 576-82
  • NAID: 10026109911
• [雑誌論文] Identification of a protein S-interactive site within the A2 domain of the factor VIII heavy chain (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 102 ページ: 645-655
  • 査読あり
• [雑誌論文] von Willebrand factor protects the Ca2+-dependent structure of the factor VIII light chain (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 雑誌名: British Journal of Haemotology 146 ページ: 531-536
  • 査読あり
• [雑誌論文] A modified thrombin generation test for investigating very low levels of factor VIII activity in hemophilia A (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 雑誌名: International Journal of Haemotology 90 ページ: 576-582
  • NAID: 10026109911
  • 査読あり
• [学会発表] A novel mechanism of enhancing the haemostatic effect in the combination with recombinant factor VIII and activated prothrombin complex concentrate (APCC) in hemophilia A patients with Inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K (corresponding author), et al
  • 学会等名: 第53回annual meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] Effects of anti-FVIII inhibitors on the FVIII neutralization therapy for hemophilia A with inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢田弘史、野上恵嗣(corresponding author), et al
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Procoagulant effect of tranexamic acid with minimal urokinase on ex vivo human hemophilia model under blood flow (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K (corresponding author), et al
  • 学会等名: 第23回International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2011-07-28
• [学会発表] Mild clinical phenotype in a severe hemophilia A with Arg1781Hissubstitution associated with increased factor Xa generation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K (corresponding author), et al
  • 学会等名: 第23回International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2011-07-28
• [学会発表] A role and mechanism of plasmin-catalyzed factor VIII activation in blood coagulation and fibrinolysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nogami K
  • 学会等名: 第23回International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2011-07-25
• [学会発表] A role and mechanism of plasmin catalyzed factor VIII activation in blood coagulation and fibrinolysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nogami K
  • 学会等名: 第23回国際血栓止血学会
• [学会発表] Mechanism of the potent activated protein C resistance of novel factor V mutation with W1920R(FV Nara) relative to R506Q(FV Leiden) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第53回米国血液学会
• [学会発表] A novel mechanism of enhancing the haemostatic effect in the combination with recombinant factor VIII and activated prothrombin complex concentrate(APCC) in hemophilia A patients with Inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第53回米国血液学会
• [学会発表] Evaluation of comprehensive hemostatic function of patients with von Willebrand disease(VWD) under flow using a new microchip flow chamber system (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第53回米国血液学会
• [学会発表] Pharmacokinetics of continuous infusion therapy of factor VIII concentrates in hemophilia A patients with inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Tanaka I, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第53回米国血液学会
• [学会発表] Coagulation velocity and acceleration correlate with clinical phenotype of patients with acquired factor V inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第23回国際血栓止血学会
• [学会発表] Perioperative hemostatic management for coarctation of aorta in an early infant with severe haemophilia A (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Yoshizawa H, Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第23回国際血栓止血学会
• [学会発表] Procoagulant effect of tranexamic acid with minimal urokinase on ex vivo human hemophilia model under blood flow (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第23回国際血栓止血学会
• [学会発表] Mild clinical phenotype in a severe hemophilia A with Arg1781His substitution associated with increased factor Xa generation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第23回国際血栓止血学会
• [学会発表] A novel missense mutation of factor V(factor V Nara : W1920R) manifested thrombosis and demonstrated a positive result of activated protein C resistance assay (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinozawa K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第23回国際血栓止血学会
• [学会発表] Dynamics of plasma factor VIII during the continuous infusion of factor VIII concentrates in twenty patients with hemophilia A (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第23回国際血栓止血学会
• [学会発表] Procoagulant activity of antifibrinolytic agents : A novel hemostatic mechanism of tranexamic and epsilon-aminocaproic acid (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K (corresponding author), et al.
  • 学会等名: 第52回米国血液学会発表
  • 発表場所: Orland, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Tissue factor pathway inhibitor causes unresponsiveness to activated prothrombin complex concentrates for hemophilia A patients with inhibitor (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K (corresponding author), et al.
  • 学会等名: 第52回米国血液学会発表
  • 発表場所: Orland, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Determination of coagulation functions and inhibitory mechanisms in acquired hemophilia A with type 1 and type 2 inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Nogami K (corresponding author), et al.
  • 学会等名: 第52回米国血液学会発表
  • 発表場所: Orland, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Tissue factor pathway inhibitor causes unresponsiveness to activated prothrombin complex concentrates for hemophilia A patients with inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第52回米国血液学会
• [学会発表] Determination of coagulation functions and inhibitory mechanisms in acquired hemophilia A with type 1 and type 2 inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第52回米国血液学会
• [学会発表] Procoagulant activity of antifibrinolytic agents ; A novel hemostatic mechanism of tranexamic acid and epsilon-aminocaproic acid (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第52回米国血液学会
• [学会発表] Dynamics of plasma factor VIII during the continuous infusion of factor VIII concentrates in patients with hemophilia A (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Tanaka I, Nogami K, et al
  • 学会等名: East Asia Haemophilia Forum
• [学会発表] Interactions of factor VIII with tissue factor contributes to the acceleration of factor Xa generation in the initiation phase of blood coagulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 学会等名: 第51回米国血液学会発表
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2009-12-08
• [学会発表] Effects of anti-FVIII inhibitors on factor VIIa/tissue factor-catalyzed activation and inactivation of factor VIII (2009)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 学会等名: 第51回米国血液学会発表
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2009-12-08
• [学会発表] Mechanisms of human neutrophil elastase-catalyzed inactivation of the factor VIII(a) (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 学会等名: 第51回米国血液学会発表
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2009-12-07
• [学会発表] Elevation of coagulant activity by plasmin via factor VIII on the blood coagulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K(corresponding author), et al.
  • 学会等名: 第22回国際血栓止血学会
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2009-07-15
• [学会発表] Determination for coagulation functions and novel inhibitory mechanisms in acquired hemophilia A with type 2 inhibitors (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第51回米国血液学会
• [学会発表] Effects of anti-FVIII inhibitors on factor VIIa tissue factor-catalyzed activation and inactivation of factor VIII (2009)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第51回米国血液学会
• [学会発表] Interactions of factor VIII with tissue factor contributes to the acceleration of factor Xa generation in the initiation phase of blood coagulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第51回米国血液学会
• [学会発表] Mechanisms of human neutrophil elastase-catalyzed inactivation of the factor VIII(a) (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第51回米国血液学会
• [学会発表] Mechanisms of factor VIII activation by factor VIIa and its analog NN1731(V158D/E296V/M298Q) (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第10回Novo Nordisk Symposium on Hemostasis Management
• [学会発表] Deep venous thromboembolism in a patient of factor V deficiency (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiya K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第22回国際血栓止血学会
• [学会発表] Anti-A2 monoclonal antibody enhancing thrombin and factor Xa-catalyzed factor VIII activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第22回国際血栓止血学会
• [学会発表] Procoagulant effect of plasmin dependent on factor V and factor VIII during the blood coagulation process (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, et al
  • 学会等名: 第22回国際血栓止血学会
• [図書] 血栓と循環「血栓症に関するQ&A」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「小児の診療のしかた-あなたの疑問に答えます」出血傾向を認める患児のスクリーニング検査は何を行いますか? (2011)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣
  • 出版者: 小児内科
• [図書] 血栓と循環「血液凝固反応の内因系と外因系は、現在どのように考えられているのですか?」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルレビュ社
• [図書] 小児科診療ガイド「von Willebrand病」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣、嶋緑倫
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 中山書店
• [図書] Clinical and Laboratory Examination in Hemophilia Sysmex (2010)
  • 著者名/発表者名: Nogami Keiji, Shima Midori
  • 出版者: シスメックス
• [図書] 血液疾患血液凝固異常小児科学レビュー (2010)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣, 嶋緑倫
  • 総ページ数: 111
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 血友病に対する適切な治療.臨床に直結する血液疾患診療のエビデンス (2009)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣, 嶋緑倫
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 血友病A-第VIII因子の分子生物学的診断の進歩. Annual Review 2009血液 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 小児疾患診療のための病態生理2血友病.小児内科 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野上恵嗣, 嶋緑倫
  • 総ページ数: 1124