超早産児の神経学的後遺症としての高次脳機能障害についての病態研究

• 研究課題/領域番号: 21591425
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 出口 貴美子 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第二部, 研究生 (50227542)
• 研究分担者: 井上 健 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第二部, 室長 (30392418) ; 久保 健一郎 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20348791)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 未熟児医学 / 神経幹細胞 / 高次脳機能障害 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 動物モデル / 脳・神経 / 病理学

研究概要

超早産児の神経学的後遺症として、大脳白質病変に起因する脳性麻痺とともに、最近は、多動や学習障害等の高次脳機能障害が注目されている。しかし、その高次脳機能障害の原因については、依然不明な点が多い。我々は、これまでに超未熟児剖検脳の神経病理学的解析を行った結果、虚血性脳障害を有する超早産児の脳では、白質障害以外に、脳室周囲の神経前駆細胞が傷害されていることを見いだした。超早産児にあたる在胎28週未満の時期は、脳の神経前駆細胞の皮質への移動が終了する直前であり、この時期の傷害がその後の神経細胞の皮質への移動の過程に影響を及ぼし、最終的に大脳皮質の発達を障害し、これが高次脳機能障害の原因の一つになるのではないかと仮説を立てた。そこで、本申請では、この仮説を検証するために、長期生存例を含む超早産児剖検脳の神経病理学的検索と、マウスを用いた周産期脳虚血モデルの構築とその解析を行い、超早産児の神経学的後遺症である高次脳機能障害の病態を明らかにする

研究成果

• [雑誌論文] Effect of curcumin in a mouse model of Pelizaeus-Merzbacher disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu L-H, Morimura T, Numata Y, Yamamoto R, Inoue N, Antalfy B, Goto Y, Deguchi K, Osaka H, Inoue K.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 106 号: 1 ページ: 108-114
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小坂仁先天性大脳白質形成不全症: Pelizaeus-Merzbacher病とその類縁疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上健,岩城明子,黒澤健司,高梨潤一,出口貴美子,山本俊至, 小坂 仁
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 43(6) ページ: 435-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABAergic precursor transplantation into the prefrontal cortex prevents phencyclidineinduced cognitive deficits (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka DH, Toriumi K, Kubo K, Nabeshima T, Nakajima K
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 号: 40 ページ: 14116-25
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2786-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] The outermost region of the developing cortical plate is crucial for both the switch of the radial migration mode and the Dab1-dependent "inside-out" lamination in the neocortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Honda T, Kawauchi T, Kubo K, Nakajima K
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 号: 25 ページ: 9426-39
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0650-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted-in-Schizophrenia-1(Disc1) is necessary for migration of the pyramidal neurons during mouse hippocampal development (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomita K, Kubo K, Ishii K, Nakajima K
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 号: 14 ページ: 2834-45
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reelin inhibits migration of sympathetic preganglionic neurons in the spinal cord of the chick (2011)
  • 著者名/発表者名: Yip YP, Zhou G, Kubo K, Nakajima K, Yip JW
  • 雑誌名: J Comp Neurol 巻: 519(10) 号: 10 ページ: 1970-8
  • DOI: 10.1002/cne.22616
  • 査読あり
• [雑誌論文] DISC1-dependent switch from progenitor proliferation to migration in the developing cortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka K, Kamiya A, Oh EC, Kanki H, Seshadri S, Robinson JF, Murdoch H, Dunlop AJ, Kubo K, Furukori K, Huang B, Zeledon M, Hayashi-Takagi A, Okano H, Nakajima K, Houslay MD, Katsanis N, Sawa A
  • 雑誌名: Nature 巻: 473(7345) 号: 7345 ページ: 92-6
  • DOI: 10.1038/nature09859
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性大脳白質形成不全症:Pelizaeus-Merzbacher病とその類縁疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上健, 他6名
  • 雑誌名: 脳と発達(総説) 巻: 43 ページ: 435-442
  • NAID: 10030290993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic Reelin induces neuronal aggregation with a normal birthdate-dependent "inside-out" alignment in the developing neocortex (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubo K, Honda T, Tomita K, Sekine K, Ishii K, Uto A, Kobayashi K, Tabata H, Nakajima K
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 30 号: 33 ページ: 10953-66
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0486-10.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Migration defects by DISC1 knockdown in C57BL/6, 129X1/SvJ, and ICR strains via in utero gene transfer and virus-mediated RNAi (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubo K, Tomita K, Uto A, Kuroda K, Seshadri S, Cohen JS, Kaibuchi K, Kamiya A, Nakajima K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 400 号: 4 ページ: 631-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.08.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic Reelin induces neuronal aggregation with a normal birthdate-dependent "inside-out" alignment in the developing neocortex (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubo K, Honda T, Tomita K, Sekine K, Ishii K, Uto A, Kobayashi K, Tabata H, Nakajima K
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 30(33) ページ: 10953-10966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Migration defects by DISC1 knockdown in C57BL/6, 129X1/SvJ, and ICR strains via in utero gene transfer and virus-mediated RNAi (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubo K, Tomita K, Uto A, Kuroda K, Seshadri S, Cohen JS, Kaibuchi K, Kamiya A, Nakajima K
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 400(4) ページ: 631-637
  • 査読あり
• [学会発表] 新たな超早産児の虚血性脳傷害モデルマウスを用いた解析(続報) (2011)
  • 著者名/発表者名: 出口貴美子、久保健一郎、仲島一範、井上健
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 新たな超早産児の虚血性脳障害のモデルマウスの解析:神経前駆細胞の移動障害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出口貴美子、久保健一郎、仲嶋一範、井上健
  • 学会等名: 第55回日本未熟児新生児学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸
  • 年月日: 2010-10-10
• [学会発表] Abnormal neuronal migration with ischemic brain injuries may cause cognitive dysfunction in extremely preterm infants (2010)
  • 著者名/発表者名: K Deguchi, K Kubo, DL Armstrong, K Nakajima, K Inoue
  • 学会等名: 18th Biennial Meeting of the International Society for Development Neuroscience
  • 発表場所: Estoril, Portugal
  • 年月日: 2010-06-08
• [学会発表] Abnormal neuronal migration with ischemic brain injuries may cause cognitive dysfunction in extremely preterm infants. (2010)
  • 著者名/発表者名: K Deguchi, K Kubo, DL Armstrong, K Nakajima, K Inoue.
  • 学会等名: 18th Biennial Meeting of the International Society for Development Neuroscience
  • 発表場所: Estoril Convention Centre, Estoril, Portugal
  • 年月日: 2010-06-08
• [学会発表] 周産期脳障害による高次脳機能障害のマウスモデルの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出口貴美子、久保健一郎、仲嶋一範、井上健
  • 学会等名: 第52回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
• [学会発表] 大脳皮質発生におけるリーリン分子の機能の再解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、本田岳夫、関根克敏、石井一裕、富田憲司、田畑秀典、仲嶋一範
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会(Neuro2010)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸
• [学会発表] 大脳皮質発生におけるリーリン分子の機能の再解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、本田岳夫、関根克敏、石井一裕、富田憲司、田畑秀典、仲嶋一範
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会 (Neuro2010)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸